마이콜락톤, 내피세포 당질층 및 기저막의 Sec61 의존성 손실 유발: Mycobacterium ulcerans 감염에서 조직 괴사를 유발하는 새로운 간접적 메커니즘

Основні поняття

마이콜락톤은 Sec61 트랜스로콘을 차단하여 당질층과 기저막을 구성하는 단백질 생성을 억제함으로써 혈관 내피 세포 기능 장애를 유발하고 Mycobacterium ulcerans 감염의 병인에 중요한 역할을 한다.

Анотація

Mycobacterium ulcerans 감염에서 마이콜락톤에 의한 조직 괴사 메커니즘 규명

본 연구 논문은 Mycobacterium ulcerans 감염(버룰리 궤양)에서 조직 괴사를 유발하는 마이콜락톤의 새로운 메커니즘을 규명한 연구 논문입니다.

본 연구는 마이콜락톤이 혈관 내피 세포에 미치는 영향을 in vitro 및 in vivo 실험을 통해 규명하고, 이를 통해 마이콜락톤에 의한 버룰리 궤양 발병 기전을 밝히는 것을 목표로 합니다.

인간 피부 미세혈관 내피세포(HDMEC)를 이용하여 마이콜락톤 처리에 따른 세포 형태 변화, 세포 부착 및 이동 능력, 단층 투과성 변화를 관찰했습니다.
마이콜락톤 처리에 따른 HDMEC의 전체 막 단백질체 분석을 수행하여 마이콜락톤의 표적 단백질을 규명했습니다.
siRNA를 이용하여 당질층 합성 효소인 B3GALT6의 발현을 억제하고, 마이콜락톤 처리와 비슷한 효과가 나타나는지 확인했습니다.
마이콜락톤 처리에 따른 기저막 구성 요소의 변화를 면역형광염색 및 투과 전자 현미경을 이용하여 관찰했습니다.
마이콜락톤 처리된 세포에 라미닌-511을 처리하여 세포 부착 및 이동 능력의 회복 여부를 확인했습니다.
M. ulcerans 감염 마우스 모델에서 피브리노겐 면역염색 및 AB-PAS 염색을 통해 혈관벽 손상 및 기저막 변화를 관찰했습니다.

Ключові висновки, отримані з

Mycolactone causes destructive Sec61-dependent loss of the endothelial glycocalyx and vessel basement membrane: a new indirect mechanism driving tissue necrosis in Mycobacterium ulcerans infection

by Hsieh,L. T.-... о www.biorxiv.org 02-21-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.02.21.529382v2

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마이콜락톤에 의한 혈관 내피 세포 기능 장애가 버룰리 궤양의 다른 병리학적 특징(예: 면역 억제, 통증 감소)에 어떻게 기여하는가?

마이콜락톤에 의한 혈관 내피 세포 기능 장애는 버룰리 궤양의 면역 억제 및 통증 감소와 같은 다른 병리학적 특징에 중요한 역할을 합니다.
1. 면역 억제:

당질층 손상: 마이콜락톤은 혈관 내피 세포 표면의 당질층을 구성하는 GAG(글리코사미노글리칸) 및 프로테오글리칸의 합성을 저해합니다. 당질층은 면역 세포의 이동 및 활성화에 중요한 역할을 하는데, 이러한 당질층의 손상은 면역 세포가 감염 부위로 이동하고 효과적으로 작용하는 것을 방해합니다.
세포 부착 분자 감소: 마이콜락톤은 면역 세포가 혈관 내피에 부착하고 조직으로 이동하는 데 필요한 세포 부착 분자(ICAM-1, VCAM-1 등)의 발현을 감소시킵니다. 이는 면역 세포의 유입을 제한하여 면역 반응을 약화시킵니다.
항원 제시 기능 저하: 마이콜락톤은 MHC class I 및 class II 분자의 발현을 감소시켜 혈관 내피 세포의 항원 제시 기능을 저해합니다. 이는 T 세포의 활성화를 억제하여 적응성 면역 반응을 약화시킵니다.
2. 통증 감소:

신경 성장 인자 감소: 마이콜락톤은 혈관 내피 세포에서 신경 성장 인자(NGF)의 생성을 감소시킵니다. NGF는 통증 신호 전달에 관여하는 감각 신경 섬유의 성장 및 유지에 중요한 역할을 합니다. 따라서 NGF 감소는 감염 부위의 통증 민감도를 감소시키는 데 기여할 수 있습니다.
염증 매개체 감소: 마이콜락톤은 혈관 내피 세포에서 염증 매개체(TNF-α, IL-1β 등)의 생성을 감소시킵니다. 염증 매개체는 통증 신호를 증폭시키는 역할을 하므로, 이들의 감소는 통증 감소에 기여할 수 있습니다.
결론적으로 마이콜락톤에 의한 혈관 내피 세포 기능 장애는 면역 세포의 이동 및 활성화를 억제하고 통증 신호 전달을 감소시켜 버룰리 궤양의 특징적인 병리학적 특징인 면역 억제 및 통증 감소에 크게 기여합니다.

마이콜락톤이 혈관 내피 세포 이외의 다른 세포 유형에도 영향을 미치는가? 만약 그렇다면, 이러한 영향이 버룰리 궤양의 병인에 어떻게 기여하는가?

네, 마이콜락톤은 혈관 내피 세포뿐만 아니라 다양한 세포 유형에 영향을 미치며, 이러한 영향은 버룰리 궤양의 병인에 복합적으로 기여합니다.
1. 섬유아세포:

콜라겐 합성 감소: 마이콜락톤은 섬유아세포의 콜라겐 합성을 저해하여 피부 궤양 형성 및 상처 치유 지연에 기여합니다.
세포외기질 (ECM) 변화: 마이콜락톤은 섬유아세포에서 ECM 구성 요소의 생성 및 분해를 조절하여 ECM의 구조적 무결성을 손상시키고 조직 재생을 방해합니다.
2. 지방세포:

지방세포 사멸 유도: 마이콜락톤은 지방세포 사멸을 유도하여 피부 및 피하 조직의 괴사를 유발하고, 버룰리 궤양의 특징적인 병변 형성에 기여합니다.
3. 면역 세포:

면역 세포 사멸 유도: 마이콜락톤은 대식세포, T 세포, 수지상 세포 등 다양한 면역 세포의 사멸을 유도하여 면역 억제를 유발합니다.
사이토카인 생성 억제: 마이콜락톤은 면역 세포의 사이토카인 생성을 억제하여 면역 반응을 약화시키고 만성 감염을 초래합니다.
4. 신경 세포:

신경 세포 손상: 마이콜락톤은 신경 세포에 직접적으로 손상을 주어 통증 감소 및 감각 이상을 유발할 수 있습니다.
5. 골세포:

골 형성 억제: 마이콜락톤은 골 형성을 억제하여 뼈 손상 및 변형을 유발할 수 있습니다.
이처럼 마이콜락톤은 다양한 세포 유형에 영향을 미쳐 피부 괴사, 면역 억제, 통증 감소, 상처 치유 지연 등 버룰리 궤양의 다양한 병리학적 특징을 유발하는 데 복합적으로 기여합니다.

혈관 내피 세포의 당질층과 기저막을 표적으로 하는 치료법은 다른 질병(예: 암, 심혈관 질환)의 치료에도 적용될 수 있는가?

네, 혈관 내피 세포의 당질층과 기저막을 표적으로 하는 치료법은 암, 심혈관 질환 등 다른 질병의 치료에도 적용될 수 있는 가능성이 있습니다.
1. 암:

혈관 신생 억제: 암세포는 성장과 전이를 위해 새로운 혈관 생성(혈관 신생)이 필요합니다. 혈관 내피 세포의 당질층과 기저막을 표적으로 하여 혈관 신생을 억제하면 암세포의 성장과 전이를 막을 수 있습니다.
면역 활성화: 암세포는 면역 체계를 회피하는 기전을 가지고 있습니다. 혈관 내피 세포의 당질층과 기저막을 조절하여 면역 세포의 종양 조직으로의 침투를 증가시키고 면역 활성화를 유도하면 암세포를 효과적으로 제거할 수 있습니다.
2. 심혈관 질환:

동맥경화증 치료: 동맥경화증은 혈관 내피 세포의 기능 이상과 염증 반응으로 인해 발생합니다. 당질층과 기저막을 표적으로 하여 혈관 내피 기능을 개선하고 염증을 감소시키면 동맥경화증의 진행을 늦추거나 예방할 수 있습니다.
혈전증 예방: 혈관 내피 세포의 당질층은 혈액 응고를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 당질층을 표적으로 하여 혈액 응고를 억제하면 혈전증 및 관련 질환의 위험을 감