Khái niệm cốt lõi
本文探討罕見疾病藥物開發的獨特挑戰,並從統計學角度分析應對策略,強調跨領域合作和真實世界數據的運用。
Tóm tắt
罕見疾病藥物開發的挑戰與策略:統計學視角
本文探討罕見疾病藥物開發的獨特挑戰,並從統計學角度分析應對策略。
挑戰:
- 研究設計:
- 小規模病患群體導致招募困難。
- 缺乏準確診斷,難以界定明確的病患群體。
- 對疾病自然史了解有限,難以確定目標族群、定義適當的終點指標和開發生物標記。
- 缺乏對臨床意義終點指標的共識,難以選擇對治療敏感的指標。
- 使用替代終點指標可能無法轉化為臨床效益。
- 長期研究可能導致病患依從性問題。
- 試驗執行:
- 病患地理位置分散,難以招募足夠人數。
- 病患對罕見疾病缺乏認識,影響參與意願。
- 醫療系統和當地社區參與不足,阻礙招募。
- 相關各方缺乏聯繫和合作。
- 統計分析:
- 使用外部對照組可能導致選擇偏差。
- 病患群體的異質性降低研究效力。
- 如果使用替代終點指標作為主要指標,則臨床效益的統計效力可能不足。
- 由於追蹤時間短和單臂設計,效益風險評估存在不確定性。
- 其他挑戰:
- 缺乏足夠的市場誘因。
- 缺乏高質量的真實世界數據。
- 難以進行兒科試驗。
- 缺乏協調一致的努力。
策略:
- 試驗設計:
- 採用適應性設計,以適應不斷變化的資訊和小樣本量(例如,snSMART),提高開發效率。
- 採用替代設計,包括不等分配的隨機對照試驗、劑量反應隨機化、交叉設計、主方案設計等。
- 從成人擴展到兒科人群,解決兒科罕見疾病的需求。
- 使用生物標記進行疾病診斷、患者識別和治療效果測量。
- 選擇適當的、可能包含多個的終點指標,以捕捉治療效果的各個方面。
- 使用外部對照組提高效率。
- 試驗執行:
- 使用真實世界數據招募多元化的患者。
- 使用數位醫療技術提高罕見疾病患者的參與度。
- 分散式臨床試驗,用於遠端執行試驗相關活動和監控。
- 數據分析:
- 使用外部對照組的單臂試驗。
- 多個終點指標、全局檢驗和重複測量,以克服小樣本量並提高效率。
- 替代終點指標對臨床效益的預測性。
- 對效益風險評估的特殊考慮。
- 其他考量:
- 上市後研究,以進一步證明產品有效性。
- 擴大使用計畫,以收集更多安全性 和有效性資訊。
- 在罕見疾病試驗中使用真實世界數據和真實世界證據。
總結
開發罕見疾病藥物需要研究人員、臨床醫生、監管機構、生物製藥公司、患者和患者組織之間的非凡努力和合作。在整個開發過程中,藥物開發者必須:(1) 確定患者需求,(2) 開發、修改和選擇適合用途的臨床結果,(3) 將臨床結果評估納入監管決策的終點指標,以及 (4) 讓相關監管機構參與整個臨床開發過程,以確保透明度、效率和法規遵循。
Thống kê
全球約有超過 10,000 種罕見疾病,影響約 4 億至 4.75 億人口。
約三分之二的罕見疾病在兒童時期發病。
罕見疾病的確診平均需要 4-5 年時間。
美國食品藥品管理局 (FDA) 批准的孤兒藥僅涵蓋約 5% 的罕見疾病。
2016 年至 2020 年間進行的罕見疾病臨床試驗中,超過四分之一因患者招募率低而提前終止。
Trích dẫn
"Although individually rare, collectively over 10,000 rare disorders [7] are affecting approximately 400–475 million people worldwide [8], about two-thirds of whom begin in childhood [9]."
"The FDA released in 2019 a draft guidance on “Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products” [23]..."
"The Framework specifically states that “RWD can help with...assembling geographically distributed research cohorts (e.g., in drug development for rare diseases...”"