WNKキナーゼの浸透圧センシングにおける水とクロリドの協調的な阻害作用

核心概念

WNKキナーゼは、水分子ネットワークと塩化物イオン結合部位の変化によって、不活性二量体から活性モノマーへの転換を制御されている。

摘要

本研究では、WNKキナーゼの不活性二量体構造と活性モノマー構造の転換メカニズムを明らかにしている。

• 不活性な二量体WNK1には、活性部位に保存された水分子ネットワーク(CWN1)が存在する。
• 浸透圧ストレス誘導剤のPEG400を結晶に添加すると、WNK1の二量体が解離し、CWN1と塩化物イオン結合部位が破壊される。
• CWN1の周辺に位置する保存された荷電アミノ酸残基をWNK3で変異させると、自己リン酸化活性が変化する。
• 活性化変異体WNK3/E314AやWNK1/E388Aでは、自己リン酸化活性が上昇し、塩化物イオンによる阻害が減弱する。
• 一方、活性が低下した変異体では塩化物イオンに対する感受性が高まる。
• 活性化変異体の結晶構造解析では、PEG400処理によって誘導される構造変化と類似の変化が観察された。

以上の結果から、WNKキナーゼの活性制御には、水分子ネットワークが重要な役割を果たしていることが示唆された。浸透圧ストレスによってWNKキナーゼの水和状態が変化し、活性化が誘導されると考えられる。

统计

不活性二量体WNK1には14個の保存された水分子からなるCWN1ネットワークが存在する。
PEG400処理によってCWN1は5個の水分子まで減少する。
活性化変異体WNK3/E314AとWNK1/E388Aでは、塩化物イオンによる阻害が減弱する。

引用

"WNKキナーゼは、水分子ネットワークと塩化物イオン結合部位の変化によって、不活性二量体から活性モノマーへの転換を制御されている。"
"活性化変異体の結晶構造解析では、PEG400処理によって誘導される構造変化と類似の変化が観察された。"

从中提取的关键见解

Water and chloride as allosteric inhibitors in WNK kinase osmosensing

by Goldsmith,E.... 在 www.biorxiv.org 08-31-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.29.555411v2

更深入的查询

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