sTREM2 的彈性莖結構域如何調節其與大腦中磷脂的交互作用

المفاهيم الأساسية

sTREM2 的彈性莖結構域在調節其與大腦中磷脂的交互作用中起著至關重要的作用，並可能解釋 sTREM2 在阿茲海默症中的神經保護作用。

الملخص

研究目標

本研究旨在探討可溶性觸發受體表達於骨髓細胞 2 (sTREM2) 與大腦中磷脂交互作用的分子機制，特別關注其在阿茲海默症 (AD) 中的作用。

方法

研究人員採用分子動力學 (MD) 模擬技術，針對 sTREM2 及其膜結合形式 (TREM2) 與兩種關鍵磷脂（帶負電荷的磷脂酰絲氨酸 (SOPS) 和中性的磷脂酰膽鹼 (SOPC)）的交互作用進行了模擬。他們還研究了 AD 風險突變 R47H 對這些交互作用的影響。

主要發現

• sTREM2 的彈性莖結構域通過與 Ig-like 結構域上的「表面 1」結合，穩定其構象。
• 莖結構域調節磷脂結合，促進與 Ig-like 結構域上一個新位點（稱為「擴展表面 2」）的交互作用，並在莖結構域內創造一個額外的結合表面。
• AD 風險突變 R47H 降低了 (s)TREM2 Ig-like 結構域對配體的區分能力和結合能力，而 sTREM2 的莖結構域部分恢復了整體配體結合能力。
• R47H 突變可能會抑制 CDR2 環動態響應配體結合的能力，從而阻礙 TREM2 的生理信號傳導。

主要結論

sTREM2 的彈性莖結構域是導致其與 TREM2 之間配體結合差異的分子基礎。莖結構域不僅可以穩定 Ig-like 結構域，還可以改變其表面殘基的配體可及性。此外，莖結構域本身可以作為一個獨立的配體結合位點，並且在存在 R47H 突變的情況下，其與磷脂的結合能力會增強。這些發現表明，莖結構域可能能夠部分「挽救」由 R47H 等疾病相關突變引起的 sTREM2 Ig-like 結構域配體結合功能障礙。

研究意義

這項研究提供了對 (s)TREM2 結構和動力學特性的新見解，(s)TREM2 是 AD 病理學中的關鍵組成部分。這些發現為設計針對 (s)TREM2 的新型療法提供了理論依據，為 AD 治療策略的潛在進展鋪平了道路。

局限性和未來研究方向

本研究使用簡化的模型系統，未考慮膜環境、DAP12 共受體或 TREM2 糖基化的影響。未來的研究應解決這些局限性，並進一步探討 (s)TREM2 與更複雜、更具生物學意義的配體（如脂蛋白和 Aβ 寡聚體）之間的交互作用。

الإحصائيات

sTREM2 的莖結構域帶有 -8 的負電荷。
PC 是細胞膜中最豐富的磷脂。
在凋亡細胞中，細胞外膜小葉上的 PS 表達增加。

اقتباسات

الرؤى الأساسية المستخلصة من

The flexible stalk domain of sTREM2 modulates its interactions with phospholipids in the brain

by Saeb,D., Lie... في www.biorxiv.org 09-07-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.04.611223v2

استفسارات أعمق

sTREM2 與 TREM2 之間的交互作用如何影響 AD 中的小膠質細胞功能和神經炎症？

sTREM2 和 TREM2 在調節小膠質細胞功能和神經炎症中發揮著獨特且複雜的作用，特別是在阿茲海默症的背景下。
TREM2 作為一種跨膜受體，主要表達於小膠質細胞表面，通過與配體結合（如磷脂質、脂蛋白和 Aβ 寡聚體）來啟動細胞內信號傳遞。這些信號對於小膠質細胞的存活、增殖、吞噬作用和代謝至關重要。在 AD 中，TREM2 被認為可以促進小膠質細胞向 Aβ 斑塊遷移，並增強其吞噬和清除 Aβ 的能力。此外，TREM2 還可以調節小膠質細胞的炎症反應，抑制促炎細胞因子的產生，促進抗炎細胞因子的釋放。
sTREM2 是 TREM2 的可溶形式，由 TREM2 胞外域經蛋白酶切割產生。sTREM2 的功能尚不完全清楚，但越來越多的證據表明，它可能在 AD 中發揮神經保護作用。例如，sTREM2 可以與 Aβ 寡聚體結合，阻止其進一步聚集形成毒性更高的纖維。此外，sTREM2 還可以與 TREM2 競爭結合配體，從而調節 TREM2 的信號傳遞。
sTREM2 和 TREM2 之間的交互作用 影響 AD 中小膠質細胞功能和神經炎症的機制可能包括：

競爭性結合配體： sTREM2 可以與 TREM2 競爭結合相同的配體，例如 Aβ 寡聚體和磷脂質。這種競爭性結合可能會影響 TREM2 的信號傳遞，進而影響小膠質細胞的功能。
調節 TREM2 的表達和活性： sTREM2 可能會影響 TREM2 在小膠質細胞表面的表達水平或活性。例如，sTREM2 可能會促進 TREM2 的降解，或抑制其與配體的結合。
直接作用於小膠質細胞： sTREM2 可能會直接作用於小膠質細胞，獨立於 TREM2 發揮作用。例如，sTREM2 可能會與小膠質細胞表面的其他受體結合，或被小膠質細胞內吞，從而影響其功能。
總之，sTREM2 和 TREM2 之間的交互作用在調節小膠質細胞功能和神經炎症中發揮著重要作用。深入了解這些交互作用的機制對於開發針對 AD 的新型治療策略至關重要。

靶向 sTREM2 的治療策略是否會產生脫靶效應，因為 sTREM2 的莖結構域可能被抗體隔離？

是的，靶向 sTREM2 的治療策略的確有可能產生脫靶效應，特別是當抗體結合到 sTREM2 的莖結構域時。
研究顯示，sTREM2 的莖結構域在與配體結合以及調節 sTREM2 功能方面扮演著至關重要的角色。如果抗體結合到這個區域，可能會干擾 sTREM2 與配體的正常交互作用，進而影響其生物學功能。
以下是一些可能發生的脫靶效應：

抑制 sTREM2 與 Aβ 寡聚體的結合： sTREM2 可以結合並阻止 Aβ 寡聚體進一步聚集形成毒性更高的纖維。如果抗體阻斷了 sTREM2 與 Aβ 寡聚體的結合，可能會加速 Aβ 的聚集，加劇 AD 病理進程。
干擾 sTREM2 與其他配體的結合： 除了 Aβ 寡聚體，sTREM2 還可以與其他配體結合，例如磷脂質和脂蛋白。這些交互作用可能參與調節小膠質細胞的功能和神經炎症。抗體結合到 sTREM2 的莖結構域可能會干擾這些交互作用，導致不可預測的後果。
影響 sTREM2 的穩定性和降解： 抗體結合到 sTREM2 可能会影響其在體內的穩定性和降解速率。例如，抗體結合可能會導致 sTREM2 被更快地清除，降低其在腦脊液中的濃度，從而影響其生物學功能。
因此，在開發靶向 sTREM2 的治療策略時，需要仔細評估抗體的結合位點和潛在的脫靶效應。選擇特異性結合 sTREM2 非功能性區域的抗體，或開發其他調節 sTREM2 功能的策略，例如小分子藥物或基因療法，可能有助於降低脫靶效應的風險。

除了調節脂質代謝和 Aβ 清除外，(s)TREM2 在 AD 中還有哪些其他功能？

除了調節脂質代謝和 Aβ 清除外，(s)TREM2 在 AD 中還參與許多其他重要功能，影響著疾病的發生和發展：
1. 調節小膠質細胞的活化和存活：

TREM2 激活可以促進小膠質細胞的存活，抑制其凋亡，這對於維持小膠質細胞的數量和功能至關重要。
(s)TREM2 可以調節小膠質細胞的活化狀態，抑制其過度活化，減少促炎細胞因子的釋放，從而減輕神經炎症反應。
2. 促進突觸修剪和神經元連接的重塑：

研究表明，TREM2 參與了小膠質細胞介導的突觸修剪過程，這對於維持正常的神經元連接和功能至關重要。
(s)TREM2 可能通過調節小膠質細胞的吞噬作用，影響突觸修剪的效率，進而影響神經元連接的重塑。
3. 影響tau蛋白的病理變化：

越來越多的證據表明，(s)TREM2 不僅參與 Aβ 的清除，還可能影響 tau 蛋白的病理變化。
(s)TREM2 可能通過調節小膠質細胞的吞噬作用，促進 tau 蛋白的清除，或抑制其磷酸化和聚集。
4. 調節血腦屏障的完整性：

研究發現，TREM2 缺陷會損害血腦屏障的完整性，導致血液中的毒性物質更容易進入大腦，加劇神經炎症和神經元損傷。
(s)TREM2 可能通過調節小膠質細胞的功能，維持血腦屏障的完整性，保護大腦免受外周循環中有害物質的侵害。
5. 作為 AD 的生物標誌物：

腦脊液中 sTREM2 的水平被認為是 AD 的潛在生物標誌物。
研究發現，AD 患者的腦脊液中 sTREM2 水平升高，並且與疾病的嚴重程度和進展速度相關。
總之，(s)TREM2 在 AD 中扮演著多方面的角色，影響著疾病的各個方面。深入了解 (s)TREM2 的功能和作用機制，對於開發有效的 AD 治療策略至關重要。