ドネネマブの標的エピトープであるAβ3pE-42の代謝抵抗性に関する研究

Conceitos Básicos

アルツハイマー病治療薬ドネネマブの標的エピトープであるAβ3pE-42は、他のAβ種よりも代謝的に安定しており、脳内で選択的に蓄積することで、アルツハイマー病の発症に重要な役割を果たしている可能性がある。

Resumo

ドネネマブの標的エピトープであるAβ3pE-42の代謝抵抗性に関する研究

本研究は、アルツハイマー病（AD）患者の脳に蓄積するアミロイドβペプチド（Aβ）の主要な変異体であるAβ3pE-42の代謝安定性と、AD発症におけるその役割を解明することを目的とする。

ラット海馬組織を用いたin vivo代謝実験により、様々なAβ変異体の代謝速度を比較解析した。
NEP欠損APP-Tgマウスを用いて、NEP欠損がAβ1-42およびAβ3pE-42の沈着に及ぼす影響を免疫組織化学的および生化学的に解析した。
Aβ3pE-42の沈着とcored plaqueとの共局在を、ピッツバーグ化合物Bを用いて検討した。
Aβ3pE-42病態を再現するため、AppNL-(ΔDA)-FおよびAppNL-(ΔDA-Q)-Fノックインマウスを作製し、Aβ病態を解析した。

Principais Insights Extraídos De

Metabolic resistance of Aβ3pE-42, target epitope of the anti-Alzheimer therapeutic antibody, donanemab

by Saido,T. C.,... às www.biorxiv.org 01-31-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.30.578111v1

Perguntas Mais Profundas

Aβ3pE-42の代謝安定性を低下させることで、アルツハイマー病の進行を抑制できる可能性はあるのか？

Aβ3pE-42の代謝安定性を低下させることができれば、アルツハイマー病の進行を抑制できる可能性は十分にあります。この仮説は、本論文で示された以下の知見に基づいています。

Aβ3pE-42は、他のAβX-42種と比較して代謝的に安定している。 これは、Aβ3pE-42が脳内に蓄積しやすい要因の一つであり、その蓄積がアルツハイマー病の発症と進行に深く関わっていると考えられています。
Aβ分解酵素であるネプリライシン(NEP)を欠損させたAPP-Tgマウスでは、Aβ3pE-42の蓄積が促進される。 逆に言えば、NEPの活性を維持または向上させることで、Aβ3pE-42の蓄積を抑制できる可能性を示唆しています。
Aβ3pE-42は、常にコア化したプラークと共局在している。 コア化したプラークは、神経細胞に対して毒性を示し、神経変性を引き起こすと考えられています。Aβ3pE-42の蓄積を抑制することで、コア化したプラークの形成を抑制できる可能性があります。

以上の知見から、Aβ3pE-42の代謝安定性を低下させることができれば、その蓄積を抑制し、コア化したプラークの形成を阻害することで、アルツハイマー病の進行を抑制できる可能性は高いと考えられます。
具体的には、以下のような戦略が考えられます。

Aβ3pE-42を分解する酵素の活性促進: 例えば、NEPを活性化する薬剤や遺伝子治療などが考えられます。
Aβ3pE-42の分解を促進する薬剤の開発: Aβ3pE-42の構造特異的に結合し、分解酵素による分解を受けやすくする薬剤などが考えられます。
Aβ3pE-42の生成を抑制する戦略: Aβ3pE-42は、Aβ1-42のN末端が修飾されることで生成されます。この修飾反応を阻害する薬剤の開発などが考えられます。
これらの戦略の実現には、さらなる研究が必要ですが、Aβ3pE-42の代謝安定性を標的とした治療法は、アルツハイマー病の進行を抑制する上で有望なアプローチと言えるでしょう。

Aβ3pE-42の蓄積は、他の神経変性疾患の発症にも関与しているのだろうか？

Aβ3pE-42の蓄積は、アルツハイマー病以外の神経変性疾患の発症にも関与している可能性が示唆されています。

Aβ3pE-42は、神経毒性が高いことが知られている。 この毒性は、神経細胞に直接作用するだけでなく、神経炎症を誘発するなど、間接的なメカニズムで神経変性を促進する可能性も指摘されています。
Aβ3pE-42は、凝集しやすい性質を持つ。 この凝集は、神経細胞内外で起こり、細胞機能を阻害したり、細胞死を誘導したりする可能性があります。
Aβ3pE-42は、他のアミロイドβペプチドと比較して、プリオン様の伝播性を持ちやすい可能性が示唆されている。 つまり、Aβ3pE-42は、細胞から細胞へ伝播し、病変を拡大させる可能性があります。

これらの特徴から、Aβ3pE-42の蓄積は、アルツハイマー病だけでなく、パーキンソン病や筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの他の神経変性疾患の発症にも関与している可能性が考えられます。
実際に、パーキンソン病患者の脳内では、α-シヌクレインというタンパク質が凝集して形成されるレビー小体と呼ばれる異常構造物に、Aβが共存していることが報告されています。また、ALSの患者さんにおいても、Aβの蓄積と神経変性の関連が報告されています。
しかし、現時点では、Aβ3pE-42がこれらの疾患にどのように関与しているのか、その詳細なメカニズムは解明されていません。Aβ3pE-42の蓄積と他の神経変性疾患との関連を明らかにするためには、さらなる研究が必要です。

老化に伴う脳内の代謝変化は、Aβ3pE-42の蓄積を促進する要因となりうるのか？

老化に伴う脳内の代謝変化は、Aβ3pE-42の蓄積を促進する要因となりうることが示唆されています。具体的には、以下の様な変化が考えられます。

Aβ分解酵素の活性の低下: 加齢に伴い、Aβ分解酵素であるネプリライシン(NEP)やインスリン分解酵素(IDE)などの活性が低下することが知られています。これらの酵素の活性の低下は、Aβ、特に代謝的に安定なAβ3pE-42の蓄積を促進すると考えられます。
タンパク質品質管理機構の低下: 細胞内には、異常なタンパク質を修復したり分解したりする「タンパク質品質管理機構」が存在します。しかし、老化に伴い、この機構の効率が低下し、異常なタンパク質、すなわちAβの蓄積を促進する可能性があります。
酸化ストレスの増加: 老化に伴い、活性酸素の産生が増加し、細胞内の酸化ストレスが増大します。酸化ストレスは、タンパク質の構造や機能を損傷し、Aβの凝集や蓄積を促進すると考えられています。
炎症反応の慢性化: 老化に伴い、慢性的な炎症反応が起こりやすくなります。炎症反応は、Aβの産生を促進したり、Aβ分解酵素の活性を抑制したりすることで、Aβの蓄積を促進する可能性があります。
ミクログリアの機能低下: ミクログリアは、脳内の免疫細胞として機能し、Aβの貪食と分解を担っています。しかし、老化に伴い、ミクログリアの貪食能やAβ分解酵素の活性が低下し、Aβの蓄積を促進する可能性があります。

これらの老化に伴う脳内環境の変化が複合的に作用することで、Aβ3pE-42の蓄積が促進され、アルツハイマー病の発症リスクが高まると考えられます。
これらの変化を抑制または改善することで、Aβ3pE-42の蓄積を抑制し、アルツハイマー病の発症予防や進行抑制につながる可能性があります。例えば、抗酸化物質の摂取や運動習慣、適切な食事など、生活習慣の改善によって、老化に伴う脳内環境の悪化を抑制できる可能性があります。また、Aβ分解酵素を活性化する薬剤や、ミクログリアの機能を改善する薬剤などの開発も期待されています。