硫酸乙酰肝素結合控制 HpARI 蛋白質家族的體內半衰期

Kernekoncepter

HpARI 蛋白質家族中的 HpARI1 和 HpARI2 通過與硫酸乙酰肝素結合，延長了其在感染部位的體內半衰期，從而抑制 IL-33 反應；而 HpARI3 不與硫酸乙酰肝素結合，因此會擴散並放大遠端部位的 IL-33 反應。

Resumé

這篇研究論文探討了寄生蟲線蟲 Heligmosomoides polygyrus bakeri (Hpb) 分泌的 HpARI 蛋白質家族如何調節宿主免疫反應。 HpARI 家族包含三個成員：HpARI1、HpARI2 和 HpARI3，它們都與細胞因子 IL-33 結合，但具有不同的免疫調節作用。
HpARI1 和 HpARI2：通過結合硫酸乙酰肝素抑制 IL-33
研究發現，HpARI1 和 HpARI2 可以通過其 CCP1 結構域與細胞外基質成分硫酸乙酰肝素 (HS) 結合。這種結合延長了它們在體內的半衰期，使其能夠在感染部位持續抑制 IL-33 反應。實驗證明，突變 HpARI2 中參與 HS 結合的氨基酸殘基會縮短其半衰期，並降低其抑制 IL-33 的能力。
HpARI3：缺乏 HS 結合並放大 IL-33 反應
與 HpARI1 和 HpARI2 不同，HpARI3 缺乏與 HS 結合的能力。因此，它在體內的半衰期較短，並且不會被保留在感染部位。研究者推測，HpARI3 可能會擴散到遠端部位，並通過穩定 IL-33 來放大其反應。
HpARI 蛋白質家族的功能意義
這項研究揭示了 HpARI 蛋白質家族成員如何通過與細胞外基質的差異結合來調節其體內半衰期和生物學活性。這種機制使寄生蟲能夠精確地控制宿主免疫反應，以利於自身的生存。

Statistik

HpARI1 對 HS 的親和力為 9.6 μM。
HpARI2 對 HS 的親和力為 4.2 μM。
HpARI3 與 HS 之間未检测到結合。

Vigtigste indsigter udtrukket fra

Heparan sulphate binding controls in vivo half-life of the HpARI protein family

by Colomb,F., J... kl. www.biorxiv.org 05-11-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.06.592731v2

Dybere Forespørgsler

其他寄生蟲是否也利用類似的細胞外基質結合機制來調節宿主免疫反應？

是的，其他寄生蟲也利用與細胞外基質 (ECM) 結合的機制來調節宿主免疫反應。 這是一個新興的研究領域，但一些例子已經表明了這種策略的重要性：

鞭蟲分泌蛋白 p43： 與HpARI2類似，鞭蟲 (Trichuris muris) 分泌一種名為 p43 的免疫調節蛋白，它可以結合並阻斷細胞激素 IL-13。重要的是，p43 也表現出與 HS 的結合能力，這被認為有助於將其束縛在感染部位的細胞外基質中，從而延長其壽命並增強其免疫抑制效果 (Bancroft et al., 2019)。
其他寄生蟲分泌的蛋白： 許多寄生蟲分泌大量的蛋白質來調節宿主免疫反應。例如，鉤蟲分泌的抗凝血酶抑制劑 (Ac-TMP) 可以結合宿主細胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白多醣 (HSPGs)，從而抑制凝血和調節免疫細胞活性。
細胞外基質作為免疫調節的平台： 細胞外基質不僅僅是細胞的結構支架，它還提供了一個動態的環境，影響免疫細胞的遷移、活化和功能。寄生蟲可以利用與細胞外基質的相互作用來創造一個有利於自身生存的免疫抑制環境。
需要進一步的研究來充分闡明寄生蟲利用細胞外基質結合來調節宿主免疫的機制。 然而，現有的證據表明這是一種普遍且重要的策略，可以為開發新的抗寄生蟲療法提供有價值的目標。

如果抑制 HpARI1 和 HpARI2 的 HS 結合能力，是否會影響 Hpb 的感染能力？

很有可能抑制 HpARI1 和 HpARI2 與 HS 的結合能力會影響 Hpb 的感染能力。以下列出幾個原因：

延長的半衰期和局部濃度： 如文中所述，HpARI1 和 HpARI2 與 HS 的結合能力有助於延長它們在宿主體內的半衰期，並將它們保留在感染部位附近。這種局部濃度的提高對於有效抑制 IL-33 介導的免疫反應至關重要，而 IL-33 這種細胞激素在驅逐寄生蟲方面發揮著作用。
抑制 IL-33 的影響： HpARI1 和 HpARI2 通過結合和隔離 IL-33 來抑制其生物活性。如果它們無法有效地結合 HS，它們可能會擴散到遠離感染部位的地方，從而降低它們抑制局部 IL-33 訊號的能力。
增強宿主對感染的反應： 抑制 HpARI1 和 HpARI2 與 HS 的結合可能會導致感染部位 IL-33 水平升高。這可能會導致更強烈的免疫反應，其特徵是2型免疫反應增強，可能導致寄生蟲被更快地驅逐。
然而，Hpb 感染是一個複雜的過程，涉及許多其他免疫調節分子和機制。 因此，抑制 HpARI1 和 HpARI2 與 HS 的結合是否會完全消除 Hpb 的感染能力，或者是否會導致感染過程中出現其他代償機制，目前尚不清楚。 需要進一步的研究，例如使用突變的 Hpb 寄生蟲（如果有的話），來充分闡明這種相互作用對寄生蟲感染建立和維持的重要性。

HpARI3 擴散到遠端部位並放大 IL-33 反應的具體機制是什麼？

雖然確切的機制尚不清楚，但以下是一些關於 HpARI3 如何擴散到遠端部位並放大 IL-33 反應的推測：

缺乏 HS 結合導致擴散： 與 HpARI1 和 HpARI2 不同，HpARI3 不與 HS 結合。這種缺乏細胞外基質束縛可能使其能夠從感染部位自由擴散到循環系統或周圍組織。
穩定和增強 IL-33 的活性： HpARI3 與 IL-33 結合，但與 HpARI1 和 HpARI2 不同，它不會阻斷 IL-33 與其受體的結合。相反，HpARI3 與 IL-33 的結合可能會穩定 IL-33，防止其降解，並延長其半衰期，從而增強其在遠端部位的生物活性。
調節不同細胞類型的 IL-33 訊號： IL-33 可以作用於各種細胞類型，包括免疫細胞和非免疫細胞。 HpARI3 可能會特異性地靶向和放大某些細胞類型或組織中的 IL-33 訊號，從而產生不同的下游效應。例如，作者推測 HpARI3 可能會放大 IL-33 介導的調節性 T 細胞反應，這可能有助於寄生蟲的免疫逃避。
需要進一步的研究來充分闡明 HpARI3 放大 IL-33 反應的機制。這可能涉及識別 HpARI3 與 IL-33 形成的複合物的結合夥伴或受體，以及確定 HpARI3 在體內靶向的特定細胞類型或組織。
總之，HpARI3 似乎利用了與 HpARI1 和 HpARI2 不同的機制來調節 IL-33 訊號。 闡明這些機制對於深入了解 Hpb 感染的免疫調節以及開發新的治療策略至關重要。