心臓発生における内皮細胞のNotch活性化は機械的刺激によって制御される

Conceptos Básicos

心臓発生における内皮細胞のNotch活性化は、血流による機械的刺激によって制御されている。

Resumen

本研究では、マウス胚の心臓発生過程において、内皮細胞のNotch活性化パターンが血流による機械的刺激によって制御されていることを明らかにした。
具体的には以下の知見が得られた:

発生初期の心臓では、内皮細胞全体でNotchおよびDll4が均一に発現しているが、心臓球形成が始まる胎生9.5日(E9.5)では、房室溝(AVC)と流出路(OFT)の内皮細胞でのみNotch活性化が観察された。

AVC/OFTの内皮細胞でのNotch活性化は、血流停止によって速やかに消失したが、大動脈の内皮細胞では変化がなかった。これは、AVC/OFTの内皮細胞がNotch活性化に血流依存性を示すことを意味する。

AVC/OFTの内皮細胞では、強い血流刺激によってカベオラ構造が増加し、mTORC2-PKC経路が活性化されることで、Notchが切断・活性化される。一方、他の領域の内皮細胞では、この機械的刺激が弱いため、Notch活性化が起こらない。

Notch1ヘテロ欠損マウスに血流阻害薬を投与すると、心奇形の発生率が有意に上昇した。これは、Notch経路と血流刺激の相互作用が先天性心疾患の発症に関与することを示唆している。

以上より、心臓発生における内皮細胞のパターニングには、血流による機械的刺激が重要な役割を果たすことが明らかになった。この知見は、先天性心疾患の病態解明につながると期待される。

Estadísticas

血流停止により、AVC/OFTの内皮細胞でのNotch活性化(NICD発現)が3時間以内に消失した。
血流停止により、AVC/OFTの内皮細胞でのリン酸化PKC(Ser660)とリン酸化AKT(Ser473)も1時間以内に消失した。
Notch1ヘテロ欠損マウスに血流阻害薬を投与すると、心奇形の発生率が50%以上に上昇した。

Citas

"血流による機械的刺激が、心臓発生における内皮細胞のパターニングに重要な役割を果たす"
"Notch経路と血流刺激の相互作用が先天性心疾患の発症に関与する可能性がある"

Ideas clave extraídas de

Mechanical forces pattern endocardial Notch activation via mTORC2-PKC pathway

by Mu,Y., Hu,S.... a las www.biorxiv.org 04-02-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.01.587562v1

Consultas más profundas

心臓発生以外の組織でも、Notch活性化が血流依存的に制御されているか?

この研究では、心臓発生におけるNotch活性化が血流によって制御されることが示されていますが、他の組織においても同様のメカニズムが働いている可能性があります。実際、血流は細胞の生物学的プロセスに広範囲に影響を与えることが知られており、Notchシグナル伝達経路は多くの組織や臓器の発生と機能に重要な役割を果たしています。したがって、他の組織や臓器においても血流によるNotch活性化が制御されている可能性があります。

Notch活性化と心臓発生の関係以外に、血流刺激がどのような生物学的プロセスを調節しているか?

血流刺激は、細胞の生物学的プロセスにさまざまな影響を与えます。例えば、血流刺激は細胞の形態形成、増殖、分化、運動などを調節することが知られています。特に心臓発生においては、血流刺激が内皮細胞のパターニングや心臓弁の形成に重要な役割を果たしています。血流刺激は細胞のメカノトランスダクション経路を介してシグナルを伝達し、細胞内のさまざまなシグナル伝達経路を活性化することで、細胞の機能や挙動を調節します。また、血流刺激は細胞外マトリックスのリモデリングや細胞間相互作用の変化なども引き起こすことがあります。

心臓発生における内皮細胞のパターニングには、Notch経路以外にどのような分子メカニズムが関与しているか?

心臓発生における内皮細胞のパターニングには、Notch経路以外にもさまざまな分子メカニズムが関与しています。例えば、BMP2やTGF-β2などの成長因子は内皮-間葉転換（EMT）を調節し、心臓弁の形成に重要な役割を果たしています。また、mTORC2-PKC経路も内皮細胞のパターニングに関与しており、血流刺激によって活性化されることでNotchの活性化を促進し、心臓弁の形成に寄与しています。さらに、細胞間相互作用や細胞-細胞接着分子なども内皮細胞のパターニングに重要な役割を果たしています。これらの分子メカニズムが複雑に絡み合い、心臓発生における内皮細胞のパターニングを調節しています。