アルツハイマー病リスク遺伝子のゼブラフィッシュ変異体を用いた行動薬理学が、シグナル伝達経路の障害と候補治療薬を予測する

Concepts de base

ゲノム研究によって明らかになったアルツハイマー病リスク遺伝子の変異体を用いて、ゼブラフィッシュの行動薬理学を行うことで、障害されたシグナル伝達経路と候補治療薬を予測することができる。

Résumé

本研究では、アルツハイマー病のリスク遺伝子に関連するゼブラフィッシュの変異体を用いて、行動薬理学的アプローチを行った。

まず、ゲノム関連研究で同定されたアルツハイマー病リスク遺伝子のうち、ゼブラフィッシュにオーソログが存在する遺伝子を選抜した。これらの遺伝子は、ゼブラフィッシュの初期発生期から発現しており、神経系での役割が示唆された。

次に、FramebyFrame Rパッケージを用いて、これらのリスク遺伝子のF0ノックアウト変異体の睡眠/覚醒行動を詳細に解析した。その結果、psen2ノックアウト変異体では昼間の活動低下と睡眠時間の増加が観察された。一方、sorl1ノックアウト変異体では昼間の活動低下と夜間の睡眠時間の減少が見られた。

さらに、オンラインツールZOLTARを用いて、これらの行動フィンガープリントを化合物ライブラリーと比較したところ、sorl1変異体では5-HT経路の障害が示唆され、presenilin-2変異体の過剰な昼間睡眠を正常化する薬剤betamethasoneが同定された。

このように、行動薬理学的アプローチは、ゲノム研究で同定された疾患関連遺伝子から、薬剤標的となる生物学的経路を迅速に同定できる有用な手法であることが示された。

Stats

psen1ノックアウト変異体では、Aβ40とAβ42が検出されなかった。一方、psen2ノックアウト変異体ではAβが検出された。
psen2ノックアウト変異体では、ランダムに選択した対照群と比べて、昼間の総活動量が26%減少し、睡眠時間が178%増加していた。
sorl1ノックアウト変異体では、昼間の総活動量が15%減少し、夜間の睡眠時間が5%減少していた。

Citations

"ゲノム研究によって明らかになった遺伝子変異を起点として、薬剤標的となる生物学的経路を系統的に同定することは依然として困難である。"
"アルツハイマー病の予防や進行抑制には、疾患の原因となる生物学的プロセスを標的とする必要がある。"
"ゲノム変異が疾患発症前から存在することから、変異体の早期解析が、本当に因果的な生物学的プロセスを同定する上で有利である。"

Idées clés tirées de

Behavioural pharmacology predicts disrupted signalling pathways and candidate therapeutics from zebrafish mutants of Alzheimer’s disease risk genes

by Krol... à www.biorxiv.org 11-29-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.11.28.568940v1

Questions plus approfondies

ゲノム研究で同定された遺伝子変異以外に、アルツハイマー病の発症に関与する生物学的プロセスはどのようなものが考えられるか。

アルツハイマー病の発症には、単純な遺伝子変異だけでなく、複数の生物学的プロセスが関与している可能性があります。例えば、アミロイドβ（Aβ）の蓄積や凝集、炎症反応、神経細胞の死滅、シナプスの機能低下、神経伝達物質の異常、および神経炎症などが考えられます。また、アルツハイマー病の病因には、神経細胞間のコミュニケーション障害や神経伝達物質の不均衡も関与している可能性があります。さらに、環境要因や生活習慣もアルツハイマー病の発症に影響を与えることが知られており、これらの要因と遺伝子変異との相互作用も考慮する必要があります。

ゼブラフィッシュのリスク遺伝子変異体では、睡眠/覚醒行動の変化が観察されたが、これらの変化とアルツハイマー病発症との関連性をどのように考えるべきか。

ゼブラフィッシュのリスク遺伝子変異体における睡眠/覚醒行動の変化は、アルツハイマー病の発症と関連している可能性があります。睡眠障害や覚醒異常は、神経変性疾患の初期症状として知られており、アルツハイマー病患者においても睡眠障害が頻繁に報告されています。したがって、ゼブラフィッシュのリスク遺伝子変異体における睡眠/覚醒行動の変化は、アルツハイマー病の病態生理学や病因解明に重要な手がかりを提供する可能性があります。これらの変化を詳細に解析し、他の病態との関連性を調査することで、アルツハイマー病の病態メカニズムをより深く理解することができるでしょう。

ゼブラフィッシュの行動薬理学的アプローチは、他の神経変性疾患の病因解明にも応用できるだろうか。

ゼブラフィッシュを用いた行動薬理学的アプローチは、他の神経変性疾患の病因解明にも有用であると考えられます。このアプローチは、遺伝子変異体を用いて疾患関連遺伝子と行動パターンの関連性を解析することで、疾患の病態生理学や病因を理解する上で重要な情報を提供します。特定の遺伝子変異が引き起こす行動の変化を詳細に解析することで、その遺伝子が関与する生物学的プロセスや神経回路を特定し、疾患のメカニズムを解明することが可能です。したがって、ゼブラフィッシュを用いた行動薬理学的アプローチは、神経変性疾患の病因解明や新規治療法の開発において有益なツールとなり得るでしょう。