抗阿茲海默症治療性抗體Donanemab之抗原決定位Aβ3pE-42的代謝抗性

Concepts de base

Aβ3pE-42是阿茲海默症患者大腦中一種代謝穩定的澱粉樣蛋白β胜肽，其生成和累積與疾病進程密切相關，針對Aβ3pE-42的治療策略可能在疾病早期干預中更為有效。

Résumé

阿茲海默症中Aβ3pE-42的代謝抗性

研究背景

• 阿茲海默症（AD）的主要病理特徵是大腦中澱粉樣蛋白β胜肽（Aβ）的沉積，特別是Aβ3pE-42，一種從第3位焦谷氨酸（pE）開始到第42位結束的Aβ胜肽。
• Aβ3pE-42比其他Aβ變體具有更高的神經毒性和寡聚化傾向，被認為在AD的發展中起著關鍵作用。
• 然而，Aβ3pE-42的生成機制及其在AD發病機制中的作用尚不清楚。

研究結果

• Aβ3pE-42比其他AβX-42種類具有更高的代謝穩定性，這可能是其在AD患者大腦中選擇性沉積的原因。
• NEP缺乏症（NEP是主要的Aβ降解酶）會導致APP-Tg小鼠體內Aβ3pE-42相對選擇性地沉積。
• Aβ3pE-42沉積總是與APP-Tg和App基因敲入小鼠大腦中的核心斑塊共定位。
• Aβ3E-42（Aβ3pE-42的直接前體）以及Aβ2A-42和Aβ4F-42在體內的壽命比Aβ1-42短，這表明簡單的N端截短（可能由酶促或自發產生）會使AβX-42更容易被分解代謝。
• 新生成的基因敲入小鼠AppNL-(ΔDA)-F和AppNL-(ΔDA)-Q-F即使在衰老後也沒有表現出可檢測到的Aβ病理，這表明Aβ3E-42和Aβ3Q-42種類對體內分解代謝系統極不穩定，並且小鼠大腦中存在的E/Q環化酶活性不足以產生Aβ3pE-42。
• 此外，NEP缺乏促進了Aβ3pE-42的沉積。值得注意的是，在NEP缺陷型APP-Tg小鼠大腦的不溶性部分中，我們發現了痕量的Aβ3pE-42及其直接前體Aβ3E-42。

結論

• Aβ3pE-42可能是Aβ1-42代謝過程中選擇性累積的副產物，在長時間的大腦衰老過程中逐漸累積。
• 它可能是在固態或固液界面產生的。
• 這些發現表明，如果在Aβ3pE-42沉積發生之前進行抗Aβ治療，則可能最為有效。

Stats

Aβ3pE-42佔AD患者大腦中總Aβ的50%或更多。
Aβ1-42在30分鐘內幾乎完全降解，而Aβ3pE-42在給藥到海馬體60分鐘後仍未被分解代謝。
App基因敲入小鼠大腦中Aβ3pE-42的相對含量僅佔總Aβ42的不到1%。

Citations

"Aβ3pE-42 is thus likely to be a probabilistic by-product of Aβ1-42 metabolism that selectively accumulates over a long-time range of brain aging. It is likely produced in the solid state or at the solid-liquid interface."
"Our findings suggest that anti-Aβ therapies will probably be most effective if given before Aβ3pE-42 deposition takes place."

Idées clés tirées de

Metabolic resistance of Aβ3pE-42, target epitope of the anti-Alzheimer therapeutic antibody, donanemab

by Saido,T. C.,... à www.biorxiv.org 01-31-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.30.578111v1

Questions plus approfondies

除了抑制Aβ3pE-42的產生，還有哪些其他策略可以探索用於治療阿茲海默症？

除了抑制 Aβ3pE-42 的產生，還有許多其他策略可以探索用於治療阿茲海默症，這些策略可以大致分為以下幾類：
1. 促進 Aβ 清除：

增強 Aβ 降解酶活性： 如同文中提到的，腦啡肽酶 (NEP) 是 Aβ 的主要降解酶之一。開發能夠增強 NEP 活性或減少其降解的藥物，可以促進 Aβ 的清除，進而減緩阿茲海默症的進程。
免疫療法： 利用抗體或疫苗，可以靶向 Aβ 並促進其被免疫系統清除。目前已有針對 Aβ 的單株抗體藥物，例如 donanemab，顯示出一定的治療效果。
促進 Aβ 轉運： Aβ 可以通過血腦屏障從大腦中清除。開發能夠促進 Aβ 轉運的藥物，可以幫助降低大腦中 Aβ 的濃度。
2. 抑制 Aβ 毒性：

抑制 Aβ 寡聚化： Aβ 寡聚體被認為是 Aβ 毒性的主要形式。開發能夠抑制 Aβ 寡聚化的藥物，可以減輕 Aβ 對神經元的損傷。
保護神經元免受 Aβ 毒性： 開發能夠保護神經元免受 Aβ 毒性影響的藥物，例如抗氧化劑或抗凋亡藥物，可以減緩阿茲海默症的進程。
3. 靶向其他致病機制：

抑制 Tau 蛋白过度磷酸化和聚集： Tau 蛋白的过度磷酸化和聚集是阿茲海默症的另一個重要病理特徵。開發能夠抑制 Tau 蛋白过度磷酸化和聚集的藥物，可以減緩阿茲海默症的進程。
減輕神經炎症： 神經炎症是阿茲海默症的另一個重要致病因素。開發能夠減輕神經炎症的藥物，可以減緩阿茲海默症的進程。
改善神經元功能： 開發能夠改善神經元功能的藥物，例如神經保護劑或促進神經生長的藥物，可以減緩阿茲海默症的進程。
4. 非藥物治療：

認知訓練： 認知訓練可以幫助維持患者的認知功能，延緩阿茲海默症的進程。
生活方式干預： 健康的生活方式，例如規律運動、健康飲食和充足睡眠，可以降低患阿茲海默症的風險，並延緩疾病的進程。
需要注意的是，阿茲海默症是一種複雜的疾病，其發病機制尚未完全 elucidated。上述策略只是一些潛在的治療方向，需要進一步的研究來驗證其有效性和安全性。

如果Aβ3pE-42的產生和累積是阿茲海默症的結果而不是原因呢？

如果 Aβ3pE-42 的產生和累積是阿茲海默症的結果而不是原因，那麼現有的以 Aβ 為靶點的治療策略，例如抑制 Aβ 產生、促進 Aβ 清除或抑制 Aβ 毒性，可能就無法有效地阻止或逆轉疾病的進程。
在這種情況下，需要更加關注阿茲海默症的 upstream 致病因素，例如：

基因突變： 一些基因突變，例如 APP、PSEN1 和 PSEN2 基因的突變，會增加阿茲海默症的風險。研究這些基因突變的下游效應，可以幫助我們找到新的治療靶點。
神經元損傷： 神經元損傷，例如由氧化應激、炎症或創傷引起的損傷，可能會導致 Aβ 的產生和累積。開發能夠保護神經元免受損傷的藥物，可能有助於預防或延緩阿茲海默症的發生。
免疫系統失調： 免疫系統在清除 Aβ 中起著重要作用。免疫系統失調，例如自身免疫反應或慢性炎症，可能會導致 Aβ 的累積。開發能夠調節免疫系統功能的藥物，可能有助於預防或延緩阿茲海默症的發生。
此外，即使 Aβ3pE-42 不是阿茲海默症的始發因素，它也可能參與了疾病的惡性循環，加速了疾病的進程。因此，抑制 Aβ3pE-42 的產生和累積仍然可能具有治療價值，但可能需要與其他治療策略聯合使用才能達到最佳效果。
總之，如果 Aβ3pE-42 的產生和累積是阿茲海默症的結果而不是原因，那麼需要重新評估現有的治療策略，並更加關注 upstream 致病因素。

如何利用對Aβ3pE-42代謝途徑的理解來開發針對其他與蛋白質錯誤折疊相關疾病的治療方法？

對 Aβ3pE-42 代謝途徑的理解，可以為開發針對其他與蛋白質錯誤折疊相關疾病的治療方法提供重要的啟示。許多神經退行性疾病，例如帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症和肌萎縮性側索硬化症 (ALS)，都與特定蛋白質的錯誤折疊和聚集有關。
以下是一些可以借鑒 Aβ3pE-42 代謝途徑研究成果的策略：
1. 識別和靶向關鍵酶：

研究其他與疾病相關的蛋白質的降解途徑，識別參與這些蛋白質降解的關鍵酶。
開發能夠增強這些酶活性或抑制其降解的藥物，促進錯誤折疊蛋白質的清除。
例如，研究發現，泛素-蛋白酶體系統和 autophagy-溶酶體途徑參與了許多錯誤折疊蛋白質的降解。開發能夠增強這些降解途徑效率的藥物，可能對多種蛋白質錯誤折疊相關疾病具有治療作用。
2. 調控蛋白質修飾：

研究其他與疾病相關的蛋白質的翻譯後修飾，例如磷酸化、乙酰化和糖基化，這些修飾可能會影響蛋白質的折疊、聚集和降解。
開發能夠調控這些修飾的藥物，例如激酶抑制劑、去乙酰化酶抑制劑或糖基化酶抑制劑，可以改變錯誤折疊蛋白質的命運，促進其正確折疊或降解。
3. 抑制蛋白質聚集：

開發能夠抑制錯誤折疊蛋白質聚集的小分子化合物或抗體，可以阻止或逆轉蛋白質聚集體的形成，減輕其對細胞的毒性。
例如，一些小分子化合物，例如 Congo red 和 methylene blue，可以結合到錯誤折疊蛋白質的 β-sheet 結構上，抑制其聚集。
4. 促進細胞清除機制：

開發能夠增強細胞清除機制，例如 autophagy 和蛋白酶體降解途徑，的藥物，可以幫助細胞更有效地清除錯誤折疊蛋白質。
例如，雷帕黴素是一種 autophagy 誘導劑，可以促進細胞通過 autophagy 途徑降解錯誤折疊蛋白質。
5. 基因治療：

利用基因治療的方法，可以將編碼降解酶、分子伴侣或其他可以促進錯誤折疊蛋白質清除的基因導入患者體內，從而達到治療疾病的目的。
總之，對 Aβ3pE-42 代謝途徑的理解，為開發針對其他與蛋白質錯誤折疊相關疾病的治療方法提供了重要的啟示。通過借鑒這些研究成果，我們可以開發出更有效的治療策略，為廣大患者帶來福音。