本研究では、アルツハイマー病のリスク遺伝子に関連するゼブラフィッシュの変異体を用いて、行動薬理学的アプローチを行った。
まず、ゲノム関連研究で同定されたアルツハイマー病リスク遺伝子のうち、ゼブラフィッシュにオーソログが存在する遺伝子を選抜した。これらの遺伝子は、ゼブラフィッシュの初期発生期から発現しており、神経系での役割が示唆された。
次に、FramebyFrame Rパッケージを用いて、これらのリスク遺伝子のF0ノックアウト変異体の睡眠/覚醒行動を詳細に解析した。その結果、psen2ノックアウト変異体では昼間の活動低下と睡眠時間の増加が観察された。一方、sorl1ノックアウト変異体では昼間の活動低下と夜間の睡眠時間の減少が見られた。
さらに、オンラインツールZOLTARを用いて、これらの行動フィンガープリントを化合物ライブラリーと比較したところ、sorl1変異体では5-HT経路の障害が示唆され、presenilin-2変異体の過剰な昼間睡眠を正常化する薬剤betamethasoneが同定された。
このように、行動薬理学的アプローチは、ゲノム研究で同定された疾患関連遺伝子から、薬剤標的となる生物学的経路を迅速に同定できる有用な手法であることが示された。
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biorxiv.org
תובנות מפתח מזוקקות מ:
by Krol... ב- www.biorxiv.org 11-29-2023
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.11.28.568940v1שאלות מעמיקות