C-C 趨化因子受體 4 缺乏症加劇小鼠早期動脈粥樣硬化

מושגי ליבה

C-C 趨化因子受體 4 (CCR4) 缺乏會損害調節性 T 細胞 (Treg) 功能和向動脈粥樣硬化病灶的遷移，從而促進促炎性 Th1 細胞反應並加劇小鼠的早期動脈粥樣硬化。

תקציר

書目資訊

Zha, X., Iwata, S., Tsuneyama, K., Imaizumi, T., Tanaka, H., Takeda, N., ... & Shimada, K. (2022). C-C chemokine receptor 4 deficiency exacerbates early atherosclerosis in mice. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 42(10), 1527-1541.

研究目標

本研究旨在探討 C-C 趨化因子受體 4 (CCR4) 在早期動脈粥樣硬化發展中的作用及其潛在機制。

方法

研究人員使用 CCR4 缺陷 (Ccr4−/−) 小鼠與 ApoE 缺陷 (Apoe−/−) 小鼠雜交，建立了動脈粥樣硬化小鼠模型。通過分析動脈粥樣硬化病變的大小、組成和免疫細胞浸潤，評估 CCR4 缺乏對動脈粥樣硬化的影響。此外，還進行了體外 T 細胞抑制試驗和 Treg 轉移實驗，以闡明 CCR4 在調節性 T 細胞 (Treg) 功能和遷移中的作用。

主要發現

• 與 Apoe−/− 小鼠相比，Ccr4−/−Apoe−/− 小鼠主動脈竇的動脈粥樣硬化病變顯著增大，並表現出炎症表型，巨噬細胞和 CD4+ T 細胞浸潤增多。
• CCR4 缺乏導致外周淋巴組織和動脈粥樣硬化主動脈中促動脈粥樣硬化的 Th1 細胞反應增強。
• CCR4 缺乏損害 Treg 的抑制功能，並減少其向動脈粥樣硬化主動脈的遷移。
• Treg 中 CCR4 的表達對於抑制 Th1 細胞反應和調節 Treg 向動脈粥樣硬化病灶的遷移至關重要。

主要結論

CCR4 通過介導 Treg 向主動脈的遷移和抑制淋巴組織和動脈粥樣硬化病灶中的 Th1 細胞反應，在抑制早期動脈粥樣硬化方面發揮保護作用。CCR4 缺乏會損害 Treg 功能和遷移，從而促進 Th1 細胞反應並加劇動脈粥樣硬化。

意義

該研究揭示了 CCR4 在動脈粥樣硬化中的新作用，表明靶向 CCR4-Treg 軸可能是預防和治療動脈粥樣硬化的潛在策略。

局限性和未來研究方向

• 該研究主要集中在早期動脈粥樣硬化，需要進一步的研究來探討 CCR4 在晚期動脈粥樣硬化中的作用。
• 需要進一步的研究來闡明 CCR4 缺乏影響 Treg 功能和遷移的確切機制。

סטטיסטיקה

與 Apoe−/− 小鼠相比，Ccr4−/−Apoe−/− 小鼠主動脈竇的動脈粥樣硬化病變面積增加了約 40%。
Ccr4−/−Apoe−/− 小鼠主動脈竇的巨噬細胞積聚增加了 20%，CD4+ T 細胞浸潤增加了 42%。
與 CCR4 完整 Treg 細胞共培養相比，CCR4 缺陷 Treg 細胞對樹突狀細胞上 CD80 和 CD86 表達的上調的抑制作用顯著減弱。

ציטוטים

תובנות מפתח מזוקקות מ:

C-C chemokine receptor 4 deficiency exacerbates early atherosclerosis in mice

by Tanaka,T., S... ב- www.biorxiv.org 08-19-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.08.16.608245v1

שאלות מעמיקות

CCR4 是否可以作為治療人類動脈粥樣硬化的潛在藥物靶點？

根據這篇研究的結果，CCR4 看起來像是治療人類動脈粥樣硬化的潛在藥物靶點。研究顯示 CCR4 缺乏會加劇小鼠早期動脈粥樣硬化的發展，而這種現象與促動脈粥樣硬化的 Th1 細胞反應增強有關。這表示增強 CCR4 的活性或訊號傳遞，例如使用特定激動劑，可能有助於抑制 Th1 細胞反應並促進調節性 T 細胞 (Treg) 的活性，進而抑制動脈粥樣硬化的進程。
然而，要確認 CCR4 是否為人類動脈粥樣硬化的可行藥物靶點，還需要更多研究。首先，需要進一步的研究來確認 CCR4 在人類動脈粥樣硬化發展中的作用，並評估以 CCR4 為靶點的治療策略在人類中的安全性和有效性。此外，還需要考慮潛在的副作用，因為 CCR4 也在其他免疫細胞上表達，以 CCR4 為靶點的治療可能會影響其他免疫反應。

抑制 Th1 細胞反應足以預防或治療動脈粥樣硬化嗎？

雖然抑制 Th1 細胞反應已被證明在動物模型中可以減緩動脈粥樣硬化的進程，但僅僅抑制 Th1 細胞反應可能不足以完全預防或治療動脈粥樣硬化。這是因為動脈粥樣硬化是一種多因素疾病，涉及許多細胞類型、細胞因子和發炎途徑。
除了 Th1 細胞外，其他免疫細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞和 Th17 細胞，也參與了動脈粥樣硬化的發展。此外，脂質代謝異常、氧化壓力、內皮功能障礙和遺傳因素也起著重要作用。
因此，僅僅抑制 Th1 細胞反應可能不足以完全解決動脈粥樣硬化的所有方面。更有效的治療策略可能需要多靶點方法，針對多種細胞類型和發炎途徑，以及控制傳統的風險因素，如高膽固醇和高血壓。

除了調節免疫反應外，CCR4 在動脈粥樣硬化發展中還起什麼其他作用？

除了調節免疫反應外，CCR4 可能還通過以下機制參與動脈粥樣硬化的發展：

影響血管平滑肌細胞功能： 有研究表明，CCR4 在血管平滑肌細胞上也有表達，並可能參與調節其增殖、遷移和細胞外基質的產生。這些過程與動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展密切相關。
調節膽固醇代謝： 一些研究表明，CCR4 可能參與調節巨噬細胞對膽固醇的攝取和代謝，而巨噬細胞是形成泡沫細胞和動脈粥樣硬化斑塊的主要細胞類型。
影響血管生成： 血管生成，即新血管的形成，在動脈粥樣硬化斑塊的發展中起著重要作用。CCR4 可能通過調節血管生成因子和細胞因子的產生來影響血管生成。
然而，需要更多研究來充分闡明 CCR4 在這些過程中的具體作用及其與動脈粥樣硬化發展的關係。