ヒト血中因子による加齢に伴う分子時計リズム変化の媒介における役割の証拠

מושגי ליבה

加齢に伴う血中因子の変化は、末梢細胞の概日リズムに影響を与え、リズムの維持または破壊を通じて、それぞれ健康と病気に影響を与える可能性がある。

תקציר

研究の目的

本研究は、加齢に伴うヒト血清中の因子が、培養線維芽細胞の概日リズムにどのように影響するかを調査することを目的とした。

方法

• 若年層（25～30歳）と高齢者（70～76歳）の健常者から血液を採取し、血清を採取した。
• BMAL1-ルシフェラーゼ遺伝子導入BJ-5TA線維芽細胞を、若年層または高齢者の血清で処理し、概日リズムをルシフェラーゼアッセイで評価した。
• RNAシーケンスを用いて、若年層または高齢者の血清で処理した線維芽細胞の遺伝子発現を解析した。
• CircaCompareを用いて、遺伝子発現のMESOR（リズム調整平均値）、振幅、位相を推定し、年齢層間で比較した。
• STRINGおよびIngenuity Pathway Analysis（IPA）を用いて、年齢層間で発現が異なる遺伝子の機能解析を行った。

主な結果

• 若年層と高齢者の血清はどちらも、培養線維芽細胞において同様のBMAL1-ルシフェラーゼリズムを誘導した。
• 高齢者の血清で処理した線維芽細胞では、若年層の血清で処理した細胞と比較して、概日リズムを示す遺伝子の数が有意に減少した。
• 酸化的リン酸化やミトコンドリア機能に関連する遺伝子は、高齢者の血清で処理した線維芽細胞でリズム性を失った。
• コレステロール生合成に関連する遺伝子の発現は、高齢者の血清で処理した細胞で増加した。
• CRY1、CRY2、NR1D1、NR1D2、PER3、TEFなどのいくつかの時計遺伝子の発現は、高齢者の血清で処理した細胞で有意に遅延した。

結論

加齢に伴う血中因子の変化は、末梢細胞の概日リズムに影響を与え、酸化ストレス、ミトコンドリア機能、コレステロール代謝などの加齢関連経路に影響を与える可能性がある。

意義

本研究は、加齢に伴う概日リズムの乱れの根底にあるメカニズムの理解に貢献するものである。血清中の循環因子が特定の遺伝子のリズム性、特に酸化リン酸化やコレステロール生合成に関連する遺伝子のリズム性に影響を与えるという発見は、加齢に伴う健康状態の低下の要因を理解するための新たな道を切り開くものである。

限界と今後の研究

• 本研究のサンプルサイズは比較的小さく、被験者間の個人差を完全に説明するには、さらなる研究が必要である。
• 本研究では線維芽細胞のみを対象としており、他の細胞種における加齢血清の影響を調査する必要がある。
• 末梢時計のリズムを調節する血清中の特定の因子を特定するには、さらなる研究が必要である。

סטטיסטיקה

若年層の血清条件下では、リズム性のある転写産物の数は約18％であった。
高齢者の血清条件下では、リズム性のある転写産物の数は約12％であった。
STRING分析の結果、酸化リン酸化に関連する26個の遺伝子のうち24個が、アルツハイマー病KEGG経路と重複していた。
高齢者の血清でリズム性を失うアルツハイマー病KEGG経路には、他に31個の遺伝子が含まれていた。

ציטוטים

תובנות מפתח מזוקקות מ:

Evidence for a role of human blood-borne factors in mediating age-associated changes in molecular circadian rhythms

by Schwarz,J. E... ב- www.biorxiv.org 04-24-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.04.19.537477v2

שאלות מעמיקות

血清中の特定の因子がどのようにして末梢細胞の概日リズムの変化を媒介しているのか？

この論文では、老化に伴い血清中に変化する特定の因子がどのように概日リズムに影響を与えるかについては特定されていません。しかし、いくつかの興味深い知見が得られています。

酸化ストレス: 老化血清は、培養線維芽細胞において酸化リン酸化関連遺伝子のリズム消失を引き起こします。酸化ストレスはミトコンドリア機能不全と関連しており、老化の主要な要因と考えられています。このことから、老化血清中の酸化ストレス関連因子が、末梢細胞の概日リズムを乱す可能性が示唆されます。
コレステロール生合成: 老化血清は、コレステロール生合成関連遺伝子の発現量を増加させます。高齢者は一般的にコレステロール生合成が低下し、血中コレステロール値が上昇するため、これは一見矛盾するように思えます。しかし、細胞内のコレステロール合成タンパク質のレベルが低いことに反応して、RNAレベルが上昇している可能性があります。また、酸化ストレスがコレステロール生合成関連転写産物の増加に関与している可能性も示唆されています。
転写因子活性: LISA解析の結果、老化血清は、がん、炎症、酸化ストレス、神経疾患に関与する転写因子の活性に変化をもたらす可能性が示唆されました。これらの転写因子の活性変化が、概日リズム関連遺伝子の発現変化を引き起こしている可能性があります。
今後の研究では、血清分画とプロテオミクスやメタボロミクスを組み合わせることで、これらの変化に関与する具体的な因子を特定する必要があります。

加齢に伴う概日リズムの変化は、細胞培養モデルではなく、生体内でも観察されるのか？

はい、加齢に伴う概日リズムの変化は、生体内でも観察されています。

行動リズム: 高齢者では、睡眠覚醒サイクル、体温調節、ホルモン分泌などの概日リズムに変化が生じることが知られています。例えば、高齢者は早寝早起きになる傾向があり、睡眠時間が短くなったり、睡眠の質が低下したりすることがあります。
遺伝子発現: ヒトや動物の研究から、老化に伴い、末梢組織における概日リズム遺伝子の発現パターンが変化することが示されています。
疾患リスク: 概日リズムの乱れは、がん、心臓病、糖尿病、アルツハイマー病などの加齢に伴う疾患のリスク増加と関連付けられています。
これらの観察結果は、細胞培養モデルで観察された概日リズムの変化が、生体内でも実際に起こっていることを示唆しています。

概日リズムの乱れを標的とした治療法は、加齢に伴う健康状態の低下を改善できるのか？

概日リズムの乱れを標的とした治療法が、加齢に伴う健康状態の低下を改善できるかどうかは、まだ研究段階ですが、有望な結果も得られています。

光線療法: 適切な時間帯の光を浴びることで、体内時計をリセットし、概日リズムを調整することができます。高齢者における睡眠障害の改善に有効であることが示されています。
メラトニン: 体内時計を調節するホルモンであるメラトニンのサプリメントは、高齢者の睡眠の質を改善する可能性があります。
食事: 食事のタイミングや内容も概日リズムに影響を与えることが知られています。規則正しい時間に食事を摂り、バランスの取れた食事を心がけることが重要です。
運動: 定期的な運動は、概日リズムを強化し、睡眠の質を向上させる効果があります。
これらの治療法に加えて、血清中の特定の因子を標的とした新しい治療法の開発も期待されています。例えば、酸化ストレスを軽減する薬剤や、コレステロール生合成を調節する薬剤は、概日リズムの乱れを改善し、加齢に伴う健康状態の低下を防ぐ可能性があります。
しかし、概日リズムの乱れと加齢に伴う健康状態の低下の因果関係を明確にするためには、さらなる研究が必要です。また、概日リズムを標的とした治療法の有効性や安全性を確認するためにも、大規模な臨床試験が必要とされています。