本研究は、腸管L細胞に発現するメカノセンサーチャネルPiezo1が、腸内容物による機械的刺激を感知し、GLP-1の産生を調節する新しいメカニズムを明らかにしている。
主な知見は以下の通り:
腸管L細胞にPiezo1が発現しており、その発現レベルは栄養状態によって変動し、血糖値とGLP-1レベルと相関する。
L細胞特異的なPiezo1欠損マウス(IntL-Piezo1-/-)では、通常食や高脂肪食下で、耐糖能の低下、体重増加、GLP-1産生の減少、CaMKKβ/CaMKIV-mTORC1シグナル経路の抑制が観察された。
Piezo1アゴニストのYoda1投与や腸管内ビーズ埋め込みによる腸管内の機械的刺激は、GLP-1の合成と分泌を促進し、高脂肪食誘発性糖尿病マウスの耐糖能を改善した。
初代培養L細胞やSTC-1細胞を用いた実験では、Piezo1の活性化(薬剤、機械的伸展)がGLP-1産生とCaMKKβ/CaMKIV-mTORC1シグナル経路を促進し、Piezo1のノックダウンがこれらを抑制した。
CaMKKβ/CaMKIVの過剰発現はGLP-1産生を増加させ、CaMKKβ阻害薬STO-609はGLP-1産生を減少させた。mTOR阻害薬ラパマイシンはPiezo1活性化によるGLP-1産生を抑制した。
以上の結果から、腸管L細胞のPiezo1がメカノセンサーとして機能し、CaMKKβ/CaMKIV-mTORC1シグナル経路を活性化することで、GLP-1の合成と分泌を調節することが明らかになった。この新しい知見は2型糖尿病の治療に向けた新たな標的の可能性を示唆している。
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by Huang,Y., Mo... : www.biorxiv.org 04-02-2024
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