動物サーベコウイルスのACE2非依存的な細胞侵入は、TMPRSS2関連酵素によってサポートされ、抗体介在性中和に対する感受性を低下させる

Core Concepts

動物サーベコウイルスの一部は、ACE2非依存的かつトリプシン依存的な細胞侵入経路を利用し、これにより抗体介在性中和に対する感受性が低下する。

Abstract

本研究では、様々な動物サーベコウイルスのスパイクタンパク質について詳細に解析を行った。その結果、以下のような知見が得られた:

1. 多くのサーベコウイルスのスパイクタンパク質はヒトやアライグマなどの動物のACE2受容体を利用して細胞侵入する。特に、アライグマのACE2受容体は広範なサーベコウイルスに対する受容体活性を示した。

2. 一部のサーベコウイルスのスパイクタンパク質は、トリプシン処理によってACE2非依存的な細胞侵入が可能になる。この経路は受容結合ドメイン(RBD)によって制御される。

3. TMPRSS2関連の細胞プロテアーゼの発現は、トリプシン処理と同様にACE2非依存的な細胞侵入を可能にする。これらのプロテアーゼは呼吸器上皮に発現しており、サーベコウイルスの呼吸器への侵入を促進する可能性がある。

4. 4回のCOVID-19ワクチン接種により誘導された抗体は、解析したすべてのサーベコウイルスのスパイクタンパク質駆動の細胞侵入を中和した。しかし、ACE2非依存的かつトリプシン依存的な侵入経路を利用するウイルスは、抗体介在性中和に対する感受性が低下した。

以上の結果から、動物サーベコウイルスの一部は、ACE2非依存的かつプロテアーゼ依存的な細胞侵入経路を利用することで、抗体介在性中和から逃れる可能性が示された。この知見は、ワクチンや治療法の開発において重要な示唆を与えるものと考えられる。

Stats

多くのサーベコウイルスのスパイクタンパク質はヒトACE2を利用して細胞侵入する。
アライグマのACE2受容体は、様々な動物サーベコウイルスに対する受容体活性が最も広範であった。
Rs4081およびRs4237のスパイクタンパク質は、トリプシン処理によってのみ細胞侵入が可能であった。
TMPRSS11A、TMPRSS11D、TMPRSS11Eの発現は、Rs4081スパイクタンパク質の細胞侵入を活性化した。
4回のCOVID-19ワクチン接種により誘導された抗体は、解析したすべてのサーベコウイルスのスパイクタンパク質駆動の細胞侵入を中和した。
トリプシン処理によるACE2非依存的な細胞侵入経路の利用は、抗体介在性中和に対する感受性を低下させた。

Quotes

"動物サーベコウイルスの一部は、ACE2非依存的かつプロテアーゼ依存的な細胞侵入経路を利用することで、抗体介在性中和から逃れる可能性が示された。"
"TMPRSS2関連の細胞プロテアーゼの発現は、トリプシン処理と同様にACE2非依存的な細胞侵入を可能にする。これらのプロテアーゼは呼吸器上皮に発現しており、サーベコウイルスの呼吸器への侵入を促進する可能性がある。"
"4回のCOVID-19ワクチン接種により誘導された抗体は、解析したすべてのサーベコウイルスのスパイクタンパク質駆動の細胞侵入を中和した。"

Key Insights Distilled From

ACE2-independent sarbecovirus cell entry is supported by TMPRSS2-related enzymes and reduces sensitivity to antibody-mediated neutralization

by Zhang,L., Ch... at www.biorxiv.org 04-18-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.18.590061v1

Deeper Inquiries

動物サーベコウイルスのACE2非依存的な細胞侵入経路の生物学的意義は何か?

動物サーベコウイルスのACE2非依存的な細胞侵入経路は、重要な生物学的意義を持ちます。この経路は、ACE2に依存しないため、ウイルスが宿主細胞に侵入する際に新たな経路を開くことができます。特に、トリプシンなどのプロテアーゼによって活性化されることで、ウイルスの侵入が促進されるため、呼吸器トラクトなどでのウイルスの感染性が増加する可能性があります。この経路は、ACE2に依存する経路とは異なるため、ウイルスの感染性や中和感受性に影響を与えることが示唆されています。さらに、ACE2非依存的な経路は、抗体による中和から逃れるための戦略として機能する可能性があります。

トリプシン処理によるACE2非依存的な細胞侵入経路の利用が、抗体介在性中和からの逃避にどのように関与しているのか?

トリプシン処理によるACE2非依存的な細胞侵入経路の利用は、抗体介在性中和からの逃避に重要な役割を果たします。この経路を介してウイルスが細胞に侵入する際、ACE2に依存しないため、抗体がACE2との結合を阻害してもウイルスの侵入を防ぐことができません。そのため、ACE2非依存的な経路を利用するウイルスは、抗体による中和から逃れることができます。トリプシン処理によってこの経路が活性化されることで、ウイルスは抗体による中和から逃れるための戦略として利用される可能性があります。

動物サーベコウイルスのACE2非依存的な細胞侵入経路を標的とした新規治療法の開発は可能か?

動物サーベコウイルスのACE2非依存的な細胞侵入経路を標的とした新規治療法の開発は可能性があります。この経路は、ACE2に依存しないため、従来のACE2阻害剤や抗体療法が効果を発揮しないウイルス株に対して有効なアプローチとなる可能性があります。例えば、トリプシンや他のプロテアーゼを標的とする治療法を開発することで、ACE2非依存的な経路をブロックすることができるかもしれません。また、TMPRSS2関連のプロテアーゼを標的とする治療法も考えられます。さらに、抗体療法を開発する際には、ACE2非依存的な経路を考慮に入れることで、ウイルスの中和感受性を向上させることができるかもしれません。総じて、動物サーベコウイルスのACE2非依存的な細胞侵入経路を標的とした新規治療法の開発は、将来的に有望なアプローチとなる可能性があります。