SARS-CoV-2のNSP13タンパク質がHippoシグナル経路の下流エフェクターYAPを抑制する

Core Concepts

SARS-CoV-2感染によりホスト細胞でYAPの転写活性が抑制される。SARS-CoV-2のNSP13タンパク質がTEAD4と結合し、YAP/TEAD4複合体を不活性化することで、YAPの転写活性を抑制する。

Abstract

本研究では、SARS-CoV-2感染によりホスト細胞でYAPの転写活性が抑制されることを示した。肺上皮細胞と心筋細胞の解析から、SARS-CoV-2感染により YAPターゲット遺伝子の発現が低下することが明らかになった。

SARS-CoV-2の非構造タンパク質のスクリーニングにより、NSP13がYAPの転写活性を強く抑制することが分かった。NSP13はLATS1/2非依存的にYAP活性を抑制し、YAP5SAの活性も抑制した。NSP13の変異体解析から、NSP13のヘリカーゼ活性がYAP抑制に重要であることが示された。

機序解析の結果、NSP13はTEAD4と結合し、YAP/TEAD4複合体に招集される。さらに、NSP13はTTF2やCCT3などのYAP抑制因子を複合体に取り込むことで、YAP/TEAD4の転写活性を不活性化することが明らかになった。

以上の結果から、NSP13がTEAD4を介してYAP/TEAD4複合体を不活性化することで、SARS-CoV-2感染時のHippo-YAPシグナル経路の調節に関与することが示された。この知見は、SARS-CoV-2感染時の病態理解と、YAP依存性疾患の治療標的としてのNSP13の可能性を示唆している。

Stats

SARS-CoV-2感染により肺上皮細胞のYAPスコアが低下した。
SARS-CoV-2感染により心筋細胞のYAPターゲット遺伝子の発現が用量依存的に低下した。
NSP13のヘリカーゼ活性変異体(R567A、K345A/K347A)はYAP抑制活性を失った。

Quotes

NSP13はTEAD4と結合し、YAP/TEAD4複合体に取り込まれる。
NSP13はTTF2やCCT3などのYAP抑制因子を複合体に招集することで、YAP/TEAD4の転写活性を不活性化する。

Key Insights Distilled From

SARS-CoV-2 NSP13 interacts with TEAD to suppress Hippo-YAP signaling

by Meng,F., Kim... at www.biorxiv.org 11-30-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.11.30.569413v2

Deeper Inquiries

SARS-CoV-2以外のウイルス感染時におけるHippo-YAPシグナル経路の調節メカニズムはどのように異なるか?

SARS-CoV-2以外のウイルス感染時におけるHippo-YAPシグナル経路の調節メカニズムは、ウイルスの種類や感染状況によって異なる可能性があります。過去の研究から、YAPはウイルス感染に対する自然な防御機能を持つことが示されています。しかし、異なるウイルスによる感染では、YAPの調節に関する研究結果には矛盾が見られることがあります。これは、ウイルスによってYAPの発現、分解、核内局在などが異なる影響を受けるためです。したがって、SARS-CoV-2以外のウイルス感染時におけるHippo-YAPシグナル経路の調節メカニズムは、特定のウイルスや感染状況に依存して異なる可能性があります。

SARS-CoV-2以外のウイルス感染時におけるHippo-YAPシグナル経路の調節メカニズムはどのように異なるか?

NSP13以外のSARS-CoV-2タンパク質がHippo-YAPシグナル経路に与える影響はあるか?
NSP13以外のSARS-CoV-2タンパク質がHippo-YAPシグナル経路に与える影響については、現時点では明確な情報が限られています。研究はNSP13がYAP活性を抑制することを示していますが、他のSARS-CoV-2タンパク質が同様の影響を持つかどうかは不明です。これに関するさらなる研究が必要です。SARS-CoV-2の他のタンパク質がHippo-YAPシグナル経路にどのように影響を与えるかを理解することは、ウイルス感染に対するホスト細胞の応答を理解する上で重要です。

NSP13のYAP抑制活性は、ウイルス感染以外の生理的・病理的状況でも観察されるか?

NSP13のYAP抑制活性が、ウイルス感染以外の生理的または病理的状況でも観察される可能性があります。NSP13はTEAD4と相互作用し、YAP/TEAD4複合体にYAP抑制因子をリクルートすることでYAP活性を抑制します。このメカニズムは、ウイルス感染以外の状況でも同様に機能する可能性があります。例えば、細胞の増殖や再生、疾患の進行など、YAPが関与するさまざまな生理的プロセスや病態において、NSP13がYAP活性を調節する可能性が考えられます。したがって、NSP13のYAP抑制活性は、ウイルス感染以外の状況でも観察される可能性がありますが、さらなる研究が必要です。