GLP1受容体回路の分離:満腹感と嫌悪感の神経基盤

Core Concepts

GLP1受容体ニューロンの一部は満腹感を、別の一部は嫌悪感を引き起こすことが明らかになった。

Abstract

本研究では、GLP1受容体作動薬による肥満治療の際に見られる副作用である嘔吐や嫌悪感の神経基盤を明らかにすることを目的とした。 まず、GLP1受容体を発現する脳内ニューロンを系統的に調べた結果、視床下部ではなく延髄のニューロンが肥満治療薬の効果に必要不可欠であることが分かった。 次に、延髄のGLP1受容体ニューロンを2光子イメージングで観察したところ、栄養刺激に反応するニューロンと嫌悪刺激に反応するニューロンが機能的に分離していることが明らかになった。 さらに、これらの2つのニューロン集団を別々に操作したところ、栄養刺激に反応するニューロンの活性化は満腹感を引き起こすが嫌悪感は引き起こさず、一方で嫌悪刺激に反応するニューロンの活性化は強い嫌悪感を引き起こすことが示された。 解剖学的・行動学的解析の結果、これらの2つのニューロン集団は異なる下流の脳領域に投射することで、それぞれ満腹感と嫌悪感を引き起こすことが明らかになった。 重要なことに、GLP1受容体作動薬は嫌悪経路を阻害しても食事量を減少させることができることが示された。 以上の知見から、嫌悪感を引き起こすことなく体重減少を促進できる新たな治療標的としてNTSのGLP1受容体ニューロンが注目される。

Stats

GLP1受容体作動薬は肥満治療に有効だが、嘔吐や嫌悪感などの副作用がある。 延髄のGLP1受容体ニューロンが肥満治療薬の効果に必要不可欠である。 延髄のGLP1受容体ニューロンの多くは栄養刺激か嫌悪刺激のいずれかに反応し、両方に反応するニューロンは少ない。 APのGLP1受容体ニューロンは広範な反応性を示すのに対し、NTSのGLP1受容体ニューロンは栄養刺激に偏った反応性を示す。 NTSのGLP1受容体ニューロンの活性化は満腹感を引き起こすが嫌悪感は引き起こさず、一方でAPのGLP1受容体ニューロンの活性化は強い嫌悪感を引き起こす。

Quotes

「GLP1受容体作動薬は食事量を減少させるが、嘔吐や嫌悪感などの副作用がある」 「延髄のGLP1受容体ニューロンが肥満治療薬の効果に必要不可欠である」 「NTSのGLP1受容体ニューロンの活性化は満腹感を引き起こすが嫌悪感は引き起こさない」

Key Insights Distilled From

Dissociable hindbrain GLP1R circuits for satiety and aversion - Nature

by Kuei-Pin Hua... at www.nature.com 07-10-2024

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07685-6

Deeper Inquiries

GLP1受容体ニューロンの機能的分離はどのような進化的意義を持つのだろうか

GLP1受容体ニューロンの機能的分離は、進化的に重要な意義を持つ可能性があります。この分離により、飽食感と嫌悪感という対照的な生理現象を制御するための特化した回路が形成されることで、生存戦略において食事摂取と有害物質の回避を効果的に調整できるようになると考えられます。このような機能的分離は、個体が適切な栄養を摂取しつつ、有害な物質を避けるための適応的な行動を可能にし、生存と繁殖の成功に寄与すると推測されます。

GLP1受容体以外の受容体も同様の機能的分離を示すのだろうか

GLP1受容体以外の受容体も同様の機能的分離を示す可能性があります。他の受容体においても、食欲と嫌悪感といった相反する生理現象を制御するために、特定のニューロン集団が異なる回路を介して働いている可能性が考えられます。これにより、複雑な行動や感情の制御が効率的に行われることで、生物の適応的な行動が支えられると考えられます。

NTSのGLP1受容体ニューロンを選択的に標的とする新たな肥満治療法の開発は可能だろうか

NTSのGLP1受容体ニューロンを選択的に標的とする新たな肥満治療法の開発は、可能性があると言えます。研究結果から、NTSGLP1Rニューロンが飽食感を誘発する一方で嫌悪感を伴わないことが示されており、この特性を利用して、肥満治療薬の副作用を最小限に抑えつつ、体重減少を促進する新たな治療法が開発される可能性があります。NTSGLP1Rニューロンを標的とする治療法は、肥満治療の効果を向上させるだけでなく、患者の治療遵守性を高めることが期待されます。