ヒト硫酸化グルコサミン N-アセチルトランスフェラーゼ(HGSNAT)の構造

Core Concepts

ヒト硫酸化グルコサミン N-アセチルトランスフェラーゼ(HGSNAT)は、リソソーム内でヘパラン硫酸の分解に必要な重要な酵素である。本研究では、HGSNAT-アセチルCoA複合体の高分解能構造を明らかにし、HGSNAT触媒反応の分子機構と、ミューコ多糖症IIIC(MPS IIIC)を引き起こす変異の構造的基盤を解明した。

Abstract

本研究は、ヒト硫酸化グルコサミン N-アセチルトランスフェラーゼ(HGSNAT)の構造と機能を明らかにしている。

HGSNAT は、ヘパラン硫酸の分解に必須の酵素で、リソソーム膜に局在する。HGSNAT は、細胞質のアセチルCoAからアセチル基を受け取り、リソソーム内腔のヘパラン硫酸の末端アミノ基にアセチル化を行う。HGSNAT の機能不全は、ミューコ多糖症IIIC(MPS IIIC)と呼ばれる常染色体劣性の神経変性リソソーム蓄積症を引き起こす。

本研究では、クライオ電子顕微鏡法を用いて、HGSNAT-アセチルCoA複合体の高分解能構造を決定した。この構造は、HGSNAT触媒反応の第一段階を捉えたものである。また、MPS IIIC 関連変異をHGSNAT構造にマッピングし、変異によるHGSNAT機能障害の分子基盤を明らかにした。

HGSNAT は、2量体構造をとり、各サブユニットは11個の膜貫通ヘリックスと1つの細胞外ドメインから成る。アセチルCoAは、膜貫通ドメインの中央に位置する活性部位に結合している。活性部位は、細胞質側と細胞外側の両方から接近可能であるが、細胞外側からの方が容易である。

MPS IIIC 関連変異のほとんどは、HGSNAT の立体構造を不安定化させ、HGSNAT の機能障害を引き起こすことが明らかになった。特に、ドメイン間の相互作用を乱す変異や、触媒部位の変異が最も大きな影響を及ぼすことが示された。

本研究の成果は、HGSNAT の触媒機構の理解と、MPS IIIC の治療法開発につながる重要な知見を提供している。

Stats

HGSNAT は、細胞質のアセチルCoAからアセチル基を受け取り、リソソーム内腔のヘパラン硫酸の末端アミノ基にアセチル化を行う。
HGSNAT の機能不全は、ミューコ多糖症IIIC(MPS IIIC)と呼ばれる常染色体劣性の神経変性リソソーム蓄積症を引き起こす。
HGSNAT は、2量体構造をとり、各サブユニットは11個の膜貫通ヘリックスと1つの細胞外ドメインから成る。
アセチルCoAは、膜貫通ドメインの中央に位置する活性部位に結合している。
MPS IIIC 関連変異の多くは、HGSNAT の立体構造を不安定化させ、HGSNAT の機能障害を引き起こす。

Quotes

"HGSNAT は、細胞質のアセチルCoAからアセチル基を受け取り、リソソーム内腔のヘパラン硫酸の末端アミノ基にアセチル化を行う。"
"HGSNAT の機能不全は、ミューコ多糖症IIIC(MPS IIIC)と呼ばれる常染色体劣性の神経変性リソソーム蓄積症を引き起こす。"
"HGSNAT は、2量体構造をとり、各サブユニットは11個の膜貫通ヘリックスと1つの細胞外ドメインから成る。"

Key Insights Distilled From

Structure of the human heparan-α-glucosaminide N-acetyltransferase (HGSNAT)

by Navratna,V.,... at www.biorxiv.org 10-25-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.10.23.563672v3

Deeper Inquiries

HGSNAT の触媒反応機構について、アセチル化された中間体の存在や、基質結合の順序など、さらなる詳細な解明が必要である。

HGSNATの触媒反応機構に関する研究は、アセチル化された中間体の存在や基質結合の順序についてさらなる詳細を明らかにすることが重要です。現在の研究では、HGSNATがアセチル-CoAと結合している構造が解かれていますが、H269がアセチル化されているかどうかや、アセチル基の受容体としての役割など、反応機構の詳細についてはまだ明確ではありません。さらなる実験や構造解析を通じて、HGSNATがどのようにアセチル基を転移させるのか、反応のステップや中間体の存在について詳細を解明することが重要です。

HGSNAT の細胞外ドメインの機能は不明確であり、ヘパラン硫酸の認識や結合への関与など、その役割についてさらなる研究が必要である。

HGSNATの細胞外ドメインに関する研究は、まだ不明確な点が多く、特にヘパラン硫酸の認識や結合への役割についての理解が不十分です。細胞外ドメインがHGSNATの機能にどのように関与しているのか、その機構や相互作用についてさらなる研究が必要です。特に、細胞外ドメインがヘパラン硫酸とどのように相互作用し、その結合がHGSNATの触媒活性にどのように影響するかについての詳細な解明が重要です。

HGSNAT の構造変化や触媒活性に及ぼす、リソソーム内の pH 変化の影響について調べることが重要である。

HGSNATの構造変化や触媒活性に及ぼすリソソーム内のpH変化の影響についての研究は、HGSNATの生物学的機能を理解する上で重要です。リソソーム内のpH変化がHGSNATの構造や触媒活性にどのように影響するかを調査することで、HGSNATの活性制御メカニズムやリソソーム内での役割をより深く理解することができます。特に、リソソーム内のpHがHGSNATの構造変化や触媒活性に与える影響が明らかになれば、疾患治療や新規医薬品開発に向けた重要な知見が得られる可能性があります。