哺乳類Kv1.2カリウムチャネルの伝導性および非伝導性のクライオ電子顕微鏡構造

Core Concepts

Kv1.2カリウムチャネルの開状態、C型不活性化状態、毒素阻害状態、ナトリウム結合状態の高分解能クライオ電子顕微鏡構造を明らかにし、選択性フィルターのイオン占有パターンの違いを示した。

Abstract

本研究では、哺乳類電位依存性カリウムチャネルKv1.2の開状態、C型不活性化状態、毒素阻害状態、ナトリウム結合状態の高分解能クライオ電子顕微鏡構造を明らかにした。
開状態のKv1.2は、以前報告されたShaker型チャネルやKv1.2-2.1キメラチャネルの構造と非常によく似ていた。一方、新たに明らかになった2つの構造では、選択性フィルターのイオン占有パターンが予期せぬものであった。
まず、毒素α-デンドロトキシンが結合した構造では、毒素のリジン残基が選択性フィルターに侵入し、最外層のイオン結合サイトを部分的に乱すことが分かった。また、残りのフィルター内には通常の3つのイオン結合サイトではなく2つのイオン密度が観察された。
次に、ナトリウム溶液中のKv1.2構造では、選択性フィルターの崩壊や不安定化は見られず、むしろ完全な選択性フィルターにイオン密度が観察された。
一方、C型不活性化変異体Kv1.2 W366Fのナトリウム溶液中の構造は高可塑性を示し、低分解能でしか構造が得られなかった。これは、カリウムイオンの強固な結合が選択性フィルターの安定化に必要であることを示唆している。
これらの知見は、この広く研究されている電位依存性カリウムチャネルの選択性フィルターの安定性とトキシン阻害のメカニズムについての新しい洞察を提供する。

Stats

開状態Kv1.2の分解能は3.2Åであった。
C型不活性化状態Kv1.2 W366Fの分解能は2.5Åであった。
毒素阻害状態Kv1.2の分解能は3.2Åであった。
ナトリウム結合状態Kv1.2の分解能は2.9Åであった。
ナトリウム溶液中のKv1.2 W366Fの構造は高可塑性を示し、低分解能でしか得られなかった。

Quotes

"選択性フィルターの安定性と毒素阻害のメカニズムについての新しい洞察を提供する。"
"カリウムイオンの強固な結合が選択性フィルターの安定化に必要である。"
"開状態のKv1.2は、以前報告されたShaker型チャネルやKv1.2-2.1キメラチャネルの構造と非常によく似ていた。"

Key Insights Distilled From

Cryo-EM structures of Kv1.2 potassium channels, conducting and non-conducting

by Wu,Y., Yan,Y... at www.biorxiv.org 06-03-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.06.02.543446v2

Deeper Inquiries

カリウムチャネルの選択性フィルターの安定性を決める他の因子はあるか?

カリウムチャネルの選択性フィルターの安定性に影響を与える他の因子には、タンパク質間の相互作用やリガンドの結合などが考えられます。特定のアミノ酸残基の配置や水素結合の形成が、選択性フィルターの構造と安定性に重要な役割を果たす可能性があります。また、細胞内外のイオン濃度や膜電位の変化も、選択性フィルターの機能や安定性に影響を与える要因として考えられます。さらに、タンパク質の修飾や補因子の存在も選択性フィルターの安定性に影響を与える可能性があります。

C型不活性化の分子メカニズムにはまだ不明な点はないか?

C型不活性化の分子メカニズムに関しては、まだ解明されていない点も存在します。例えば、特定のアミノ酸残基や構造変化がどのようにして不活性化を引き起こすのか、また不活性化状態がどのようにして安定化されるのかなど、詳細なメカニズムに関する理解が不十分な部分があります。さらに、異なる条件下での不活性化の過程や影響も、さらなる研究が必要とされています。

カリウムチャネルの構造と機能の関係を理解することは、どのような医学的応用につながる可能性があるか?

カリウムチャネルの構造と機能の関係を理解することは、医学的応用に多くの可能性をもたらすと考えられます。例えば、カリウムチャネルは神経細胞や筋肉細胞の興奮性や安定性を調節する重要な役割を果たしており、これらのチャネルに関連する疾患や障害の理解や治療法の開発につながる可能性があります。また、カリウムチャネルは心臓のリズムや血圧の調節にも関与しており、心血管疾患や高血圧などの疾患に対する新たな治療法の開発にも貢献することが期待されます。さらに、カリウムチャネルを標的とした新しい薬剤の開発や個別化医療の実現にもつながる可能性があります。