内分泌細胞における時空間的なユビキチン特異的プロテアーゼUSP8の動員が内分泌小胞の成熟を指示する

Core Concepts

USP8はRabex5との相互作用によりRab5陽性の小胞に動員され、Rabex5の内分泌小胞からの解離と同時にRab7のGEFであるSAND-1/Mon1の動員を促進することで、内分泌小胞の成熟を制御する。

Abstract

本研究では、ユビキチン特異的プロテアーゼUSP8がRabex5との相互作用により早期内分泌小胞(EE)に動員され、Rabex5の解離と同時にRab7のGEFであるSAND-1/Mon1の動員を促進することで、内分泌小胞の成熟過程を制御していることを明らかにした。

usp-50/usp8変異体では、Rabex5シグナルが増強される一方で、SAND-1/Mon1の内分泌小胞への局在が減少する。その結果、大型のILV(intraluminal vesicle)を含む異常な内分泌小胞が蓄積し、リソソーム構造が未発達になる。

USP8の動員はRabex5との相互作用に依存しており、Rabex5のユビキチン化状態の変化を介してRabex5の内分泌小胞からの解離と、SAND-1/Mon1の動員を促進する。これにより、Rab5からRab7への切り替えが促進され、内分泌小胞の成熟が進行する。

usp-50/usp8変異体とsand-1変異体では、早期内分泌小胞の肥大化と後期内分泌小胞/リソソームの縮小という極めて類似した表現型が観察された。さらに、Rab7の過剰発現によりusp-50変異体の早期内分泌小胞肥大化が抑制されたことから、USP8はRab5シグナルの抑制とRab7シグナルの促進を通じて内分泌小胞の成熟を制御していると考えられる。

Stats

Rab5シグナルの増強により、早期内分泌小胞の体積が有意に増大する。
Rab7シグナルの減少により、後期内分泌小胞/リソソームの体積が有意に減少する。
ESCRT-0複合体の構成要素であるHGRS-1とSTAM-1の局在シグナルが著しく減少する。
異常な膜構造を含む大型の内分泌小胞様構造体の割合が増加する。

Quotes

"USP8は最近、少なくとも2つの異なる病理学的文脈で関連する疾患の治療標的として浮上している。"
"usp-50/usp8変異体とsand-1変異体では、早期内分泌小胞の肥大化と後期内分泌小胞/リソソームの縮小という極めて類似した表現型が観察された。"
"Rab7の過剰発現によりusp-50変異体の早期内分泌小胞肥大化が抑制されたことから、USP8はRab5シグナルの抑制とRab7シグナルの促進を通じて内分泌小胞の成熟を制御していると考えられる。"

Key Insights Distilled From

Spatiotemporal recruitment of the ubiquitin-specific protease USP8 directs endosome maturation

by Miao,Y., Du,... at www.biorxiv.org 01-11-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.10.575034v2

Deeper Inquiries

内分泌小胞の成熟過程におけるUSP8の役割以外に、USP8が関与する細胞内輸送経路はどのようなものがあるか

USP8は、内分泌小胞の成熟過程以外にも、細胞内輸送経路において重要な役割を果たしています。例えば、USP8は内在性のリソソーム酵素であるNUC-1の安定性を調節することが知られています。USP8の欠損はNUC-1の正常なリソソームへの輸送を妨げ、リソソームの形成や機能に影響を与える可能性があります。さらに、USP8は内在性の輸送体であるLAAT-1のリソソームへの輸送にも関与しており、細胞内輸送経路全体の調節に重要な役割を果たしています。

usp-50/usp8変異体とsand-1変異体の表現型の違いはどのように生じるのか、その背景にある分子機構は何か

usp-50/usp8変異体とsand-1変異体の表現型の違いは、分子機構によって生じます。usp-50/usp8変異体では、RABX-5/Rabex5のシグナルが増加し、SAND-1/Mon1のエンドソームへの局在が減少します。これにより、エンドソームの成熟が阻害され、内分泌小胞の形成が妨げられます。一方、sand-1変異体では、Rab7のシグナルが減少し、内分泌小胞の形成が阻害されます。usp-50/usp8はRABX-5/Rabex5の解離を促進し、SAND-1/Mon1の局在を調節することで、エンドソームの成熟を促進します。

USP8の機能異常が引き起こす疾患の病態形成メカニズムを解明することで、どのような新しい治療アプローチが期待できるか

USP8の機能異常が引き起こす疾患の病態形成メカニズムを解明することで、新しい治療アプローチが期待されます。例えば、USP8関連の疾患において、USP8の過剰発現や機能変異ががんの進行や治療抵抗性に関連していることが知られています。そのため、USP8の機能異常による病態形成メカニズムを理解することで、がん治療における新しい標的となる可能性があります。さらに、USP8は細胞内輸送経路やエンドソームの成熟にも関与しており、その機能異常がさまざまな疾患に影響を与える可能性があります。したがって、USP8の病態形成メカニズムを解明し、それに基づいた新しい治療アプローチの開発が期待されます。