マウス免疫システムを持つヒト免疫システムマウスにおける濾胞性ヘルパーT細胞様細胞とペリフェラルヘルパーT細胞様細胞が自己免疫疾患を引き起こす

Core Concepts

ヒト免疫システムマウスにおいて、濾胞性ヘルパーT細胞様細胞とペリフェラルヘルパーT細胞様細胞が自己抗体産生を誘導し、自己免疫疾患の発症に重要な役割を果たす。

Abstract

ヒト免疫システムマウスは、ヒト免疫応答の研究に広く用いられている。マウス胸腺で新生されたT細胞は正常な負の選択を受けないため、多臓器にわたる自己免疫疾患を発症する。一方、ヒト胎児胸腺移植を受けたマウスでは、より強い負の選択が観察され、自己免疫疾患の発症が遅延する。

本研究では、PD-1陽性CD4+ペリフェラルヘルパーT細胞様細胞と濾胞性ヘルパーT細胞様細胞が、自己抗体産生を誘導し、自己免疫疾患の発症に重要な役割を果たすことを示した。マウス胸腺を持つマウスでは、ヒト胎児胸腺移植マウスに比べて、これらの細胞の割合が高く、より高レベルのIgGが検出された。

B細胞やB細胞抗体の除去は自己免疫疾患の発症を遅延させなかった。一方、濾胞性ヘルパーT細胞様細胞やペリフェラルヘルパーT細胞様細胞を移入すると、自己抗体産生と自己免疫疾患が誘導された。特に、ヒト胎児胸腺移植マウスから単離したT細胞は、マウス胸腺由来のT細胞に比べて、より速やかに増殖し、自己免疫疾患を引き起こした。

これらの結果は、濾胞性ヘルパーT細胞様細胞とペリフェラルヘルパーT細胞様細胞が自己免疫疾患の発症に重要な役割を果たすことを示しており、ヒト自己免疫疾患のメカニズム解明と治療法開発に有用な知見を提供する。

Stats

マウス胸腺由来のT細胞は、マウスの自己抗原に対する寛容性を獲得できず、マウス抗原に対して強い反応性を示した。
マウス胸腺由来のT細胞では、ヒト胎児胸腺由来のT細胞に比べて、循環する濾胞性ヘルパーT細胞様細胞の割合が有意に高かった。
マウス胸腺由来のT細胞を移入したマウスでは、ヒト胎児胸腺由来のT細胞を移入したマウスに比べて、血清IgG濃度が有意に高かった。

Quotes

"濾胞性ヘルパーT細胞様細胞とペリフェラルヘルパーT細胞様細胞が自己抗体産生を誘導し、自己免疫疾患の発症に重要な役割を果たす。"
"B細胞やB細胞抗体の除去は自己免疫疾患の発症を遅延させなかった。"
"特に、ヒト胎児胸腺移植マウスから単離したT細胞は、マウス胸腺由来のT細胞に比べて、より速やかに増殖し、自己免疫疾患を引き起こした。"

Key Insights Distilled From

Follicular helper- and peripheral helper-like T cells drive autoimmune disease in human immune system mice

by Vecchione,A.... at www.biorxiv.org 05-05-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.02.591692v1

Deeper Inquiries

自己免疫疾患の発症に濾胞性ヘルパーT細胞様細胞とペリフェラルヘルパーT細胞様細胞以外の要因はないか?

この研究によれば、自己免疫疾患の発症において、濾胞性ヘルパーT細胞様細胞（Tfh）とペリフェラルヘルパーT細胞様細胞（Tph）が重要な役割を果たしています。しかし、他の要因も考慮されるべきです。例えば、リンパ球減少による増殖（LIP）やTregの機能不全などが自己免疫疾患の発症に寄与する可能性があります。さらに、マウス胸腺でのT細胞の不完全な負の選択や、ヒトAPCによるマウス抗原の間接提示によるT細胞の活性化も重要な要因として考えられます。

B細胞やB細胞抗体が自己免疫疾患の発症に全く関与しないのはなぜか?

この研究では、B細胞や抗体が自己免疫疾患の発症に直接的な役割を果たさないことが示されています。これは、B細胞が疾患の進行において主に調節的な役割を果たす可能性があるためです。また、B細胞の除去が疾患の遅延や軽減をもたらさなかったことから、B細胞が疾患の進行に必須ではないことが示唆されています。さらに、B細胞の存在が疾患の進行を加速させる可能性も示唆されており、B細胞が主に調節的な役割を果たすことが示唆されています。

ヒト胎児胸腺移植マウスのT細胞がより速やかに増殖し、自己免疫疾患を引き起こす理由は何か?

ヒト胎児胸腺移植マウスのT細胞がより速やかに増殖し、自己免疫疾患を引き起こす理由は、主に以下の要因によるものと考えられます。まず、ヒト胎児胸腺でのT細胞の負の選択が正常に行われるため、自己抗原に対する耐性が不十分であることが挙げられます。また、リンパ球減少によるT細胞の増殖（LIP）が疾患の進行に寄与し、ヒト胎児胸腺でのT細胞がヒトAPCとより効果的に相互作用することで、疾患の発症が促進される可能性があります。さらに、マウス胸腺でのT細胞の不完全な負の選択により、ヒトAPCによるマウス抗原の間接提示が活性化され、疾患の進行を促すことが考えられます。これらの要因が組み合わさり、ヒト胎児胸腺でのT細胞がより速やかに増殖し、自己免疫疾患を引き起こすと考えられます。