HER2 양성 유방암에서 아르기닌 대사 조절을 통한 종양 관련 대식세포의 재프로그래밍

Core Concepts

아르기닌 대사 조절을 통해 면역 억제적 M2형 종양 관련 대식세포를 면역 활성화 M1형으로 재프로그래밍하여 HER2 양성 유방암의 면역 반응을 증진시킬 수 있다.

Abstract

이 연구는 HER2 양성 유방암에서 면역 억제적 M2형 종양 관련 대식세포(TAM)를 면역 활성화 M1형 TAM으로 재프로그래밍하는 메커니즘을 규명하고 이를 통한 항암 면역 활성화 효과를 확인하였다.

M1형 TAM은 아르기닌을 NO로 대사하여 항암 면역 반응을 유도하는 반면, M2형 TAM은 아르기닌을 폴리아민으로 대사하여 면역 억제 효과를 나타낸다. 연구진은 NO 합성 효소의 필수 보조인자인 BH4의 전구체인 세피아프테린(SEP)을 처리하여 M2형 TAM의 아르기닌 대사를 NO 합성 경로로 전환시킴으로써 M1형 TAM으로 재프로그래밍할 수 있음을 확인하였다.

SEP 처리 M2형 TAM은 항원 제시 능력이 증가하고 세포독성 T세포를 활성화시켜 HER2 양성 유방암 세포의 면역 세포 사멸을 유도하였다. 또한 MMTV-neu 마우스 모델에서 SEP 경구 투여가 종양 성장을 억제하고 M1형 TAM 비율을 증가시켰다.

이 연구 결과는 아르기닌 대사 조절을 통한 TAM 재프로그래밍이 HER2 양성 유방암의 새로운 면역 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다.

Stats

M1형 TAM은 NO를 3배 더 많이 생산하는 반면, M2형 TAM은 폴리아민을 4배 더 많이 생산한다.
SEP 처리 시 M2형 TAM의 NO/폴리아민 비율이 3배 증가하였다.
SEP 처리 M2형 TAM은 항원 제시 능력이 M1형 TAM 수준까지 증가하였다.
SEP 경구 투여 시 MMTV-neu 마우스 모델에서 종양 성장이 50% 감소하였다.

Quotes

"M1-TAMs 또한 높은 수준의 종양 살해성 일산화질소(NO)와 활성 산소종(ROS)을 생산하며 pro-염증성 사이토카인(IL12, IL6, IL1β, TNFα)을 분비한다."
"M2-TAM은 면역 억제적 Th2 반응을 유도하며 폴리아민을 다량 생산한다."
"SEP 처리 M2-TAM은 완전한 M1-TAM 기능을 발휘하여 항원 제시 능력이 증가하고 세포독성 T세포를 활성화시켜 HER2 양성 암세포의 면역 세포 사멸을 유도하였다."

Key Insights Distilled From

Reprogramming of breast tumor-associated macrophages with modulation of arginine metabolism

by Fernando,V.,... at www.biorxiv.org 08-22-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.22.554238v1

Deeper Inquiries

HER2 양성 유방암 이외의 다른 암종에서도 SEP 처리를 통한 TAM 재프로그래밍이 효과적일까?

SEP(세피아프테린) 처리는 HER2 양성 유방암에서 TAM(종양 관련 대식세포)의 재프로그래밍에 효과적임을 입증하였으나, 다른 암종에서도 유사한 효과를 나타낼 가능성이 있다. TAM은 다양한 고형 종양에서 면역 억제적 역할을 하며, M1과 M2의 비율이 종양의 면역 환경에 큰 영향을 미친다. 다른 암종에서도 M2-TAM의 면역 억제적 특성이 관찰되므로, SEP을 통한 아르기닌 대사 조절이 M2-TAM을 M1-TAM으로 재프로그래밍하는 데 기여할 수 있다. 예를 들어, 폐암, 대장암, 췌장암 등에서도 TAM의 M1/M2 비율이 종양의 진행과 치료 반응에 영향을 미친다는 연구 결과가 있다. 따라서 SEP 처리가 다른 암종에서도 TAM의 재프로그래밍에 효과적일 가능성이 높으며, 이는 향후 연구를 통해 확인될 필요가 있다.

SEP 처리 외에 다른 아르기닌 대사 조절 방법들이 TAM 재프로그래밍에 활용될 수 있을까?

SEP 외에도 아르기닌 대사를 조절하는 다양한 방법들이 TAM 재프로그래밍에 활용될 수 있다. 예를 들어, NOS(질산화효소) 활성화를 통해 NO(질소산화물) 생성을 증가시키는 방법이 있다. NOS2 억제제를 사용하여 M1-TAM의 NO 생성을 차단하면 M2-TAM으로의 전환이 억제될 수 있다. 또한, 아르기나제 억제제를 사용하여 M2-TAM의 PA(폴리아민) 생성을 감소시키는 방법도 고려될 수 있다. 이러한 대사 조절 방법들은 SEP과 함께 또는 단독으로 사용되어 TAM의 면역 기능을 향상시키고, 종양의 면역 환경을 개선하는 데 기여할 수 있다. 따라서 아르기닌 대사 조절은 TAM 재프로그래밍을 위한 유망한 전략으로 자리 잡을 수 있다.

SEP 처리가 TAM 이외의 면역 세포 기능에 미치는 영향은 무엇일까?

SEP 처리는 TAM 외에도 다른 면역 세포의 기능에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. SEP는 BH4(테트라하이드로비오테린)의 전구체로, NOS의 활성화를 통해 T 세포의 증식과 활성화를 촉진할 수 있다. 연구에 따르면, SEP는 T 세포의 IFNγ 생산을 증가시키고, 세포 증식 및 세포 표면 CD107a 발현을 통해 T 세포의 세포독성 기능을 향상시킬 수 있다. 또한, SEP는 대식세포와 T 세포 간의 상호작용을 개선하여 면역 반응을 증진시키는 데 기여할 수 있다. 이러한 결과는 SEP가 면역 세포의 기능을 조절하여 종양에 대한 면역 반응을 강화할 수 있는 잠재력을 가지고 있음을 시사한다. 따라서 SEP는 TAM뿐만 아니라 다양한 면역 세포의 기능을 향상시키는 데 중요한 역할을 할 수 있다.