다발성 경화증 환자의 전사체에 영향을 미치는 결함있는 Integrator 활성

Core Concepts

다발성 경화증 환자의 일부에서 CBX5 발현 감소로 인한 Integrator 복합체 활성 저하가 전사체 전반에 걸친 이상을 초래한다.

Abstract

이 연구는 다발성 경화증 환자의 단핵구에서 고심도 RNA 시퀀싱을 수행하여 CBX5 발현 수준에 따른 전사체 변화를 분석했다. CBX5 발현이 낮은 환자군에서 광범위한 전사체 이상이 관찰되었다. 이들 환자에서는 U snRNA와 enhancer RNA(eRNA)의 성숙/분해 과정이 저해되어 Integrator 복합체의 활성이 감소한 것으로 나타났다.
Integrator 복합체 활성 저하는 RNA 중합효소 II의 일시 정지 해제 조절 능력 저하로 이어져, 유전자 발현 및 스플라이싱에 광범위한 영향을 미쳤다. 이러한 전사체 이상은 다발성 경화증과 관련된 다양한 특징들, 예를 들어 레프틴 과발현, 마이크로RNA 발현 변화, 자가항원 유전자 스플라이싱 이상 등을 설명할 수 있다.
마우스 모델 실험에서도 Cbx5 불활성화가 Integrator 활성 저하와 실험적 자가면역성 뇌척수염(EAE) 악화를 유발했다. 이를 통해 CBX5 활성 저하가 다발성 경화증 발병에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.

Stats

CBX5 발현이 낮은 다발성 경화증 환자군에서 1,395개 유전자가 2배 이상 증가하고 1,350개 유전자가 2배 이상 감소했다.
CBX5 발현이 낮은 환자군에서 ferroptosis 관련 유전자 Gpx4가 10배 감소했고, Ptgs2와 Chac1이 증가했다.
CBX5 결손 마우스에서 Ints3, Ints4, Ints9, Ints10, Cpsf3l/Ints11 Integrator 복합체 subunit 유전자들이 감소했다.

Quotes

"CBX5 발현이 낮은 환자군에서 광범위한 전사체 이상이 관찰되었다."
"Integrator 복합체 활성 저하는 RNA 중합효소 II의 일시 정지 해제 조절 능력 저하로 이어져, 유전자 발현 및 스플라이싱에 광범위한 영향을 미쳤다."
"CBX5 결손 마우스에서 Integrator 활성 저하와 실험적 자가면역성 뇌척수염(EAE) 악화가 관찰되었다."

Key Insights Distilled From

Defective Integrator activity shapes the transcriptome of patients with multiple sclerosis

by Porozhan,Y.,... at www.biorxiv.org 11-24-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.11.24.568591v2

Deeper Inquiries

다발성 경화증 발병에 있어 CBX5 활성 저하 이외에 다른 중요한 요인은 무엇일까?

CBX5 활성 저하는 다발성 경화증의 발병에 중요한 역할을 할 수 있지만, 이 질환의 복잡한 원인에는 다른 요인들도 관여할 수 있습니다. 예를 들어, 환경적 요인인 에피스타인-바르 바이러스 (EBV) 감염, 흡연, 비만, 비타민 D 수치 등이 다발성 경화증 발병 위험과 관련이 있을 수 있습니다. 또한, 유전적 요인과 호르몬 수치 변화도 이 질환의 발병에 영향을 줄 수 있습니다. 따라서 CBX5 활성 저하 외에도 이러한 다양한 요인들이 다발성 경화증 발병에 중요한 역할을 할 수 있습니다.

CBX5 활성 저하가 다발성 경화증 발병을 직접 유발하는지, 아니면 다른 요인에 의해 발병이 촉발되는지 확실하지 않다. 이에 대한 추가 연구가 필요하다.

CBX5 활성 저하가 다발성 경화증 발병을 직접 유발하는지 여부는 아직 명확히 알려진 바가 없습니다. 현재까지의 연구 결과를 토대로는 CBX5 활성 저하가 다발성 경화증의 발병에 기여할 수 있지만, 다른 요인들과의 복합적인 상호작용이 이 질환의 복잡성을 더욱 부각시킬 수 있습니다. 따라서 CBX5의 역할을 더 깊이 파악하기 위해 추가적인 연구가 필요하며, 이를 통해 직접적인 유발 여부를 명확히 확인할 수 있을 것입니다.

Integrator 복합체의 활성 저하가 다발성 경화증 외 다른 신경계 질환에서도 관찰되는지 확인해볼 필요가 있다.

Integrator 복합체의 활성 저하가 다발성 경화증뿐만 아니라 다른 신경계 질환에서도 관찰될 수 있는 가능성이 있습니다. 이러한 가능성을 확인하기 위해서는 다른 신경계 질환 모델에서 Integrator 복합체의 활성을 조사하고, 해당 질환과의 관련성을 분석하는 추가적인 연구가 필요합니다. 이를 통해 Integrator 복합체의 역할이 다발성 경화증 뿐만 아니라 다른 신경계 질환에서도 중요한 역할을 하는지에 대한 근거를 확보할 수 있을 것입니다.