Core Concepts
알츠하이머병 환자의 일부에서 MAPK 경로를 활성화하는 병원성 돌연변이를 가진 미세아교세포 클론이 선별적으로 증가하며, 이는 신경염증 반응을 유발한다.
Abstract
이 연구는 알츠하이머병 환자와 대조군의 뇌 조직에서 세포 유형별로 소마틱 돌연변이를 분석하였다. 그 결과 알츠하이머병 환자의 미세아교세포에서 MAPK 경로를 활성화하는 병원성 돌연변이가 선별적으로 증가하는 것을 발견하였다. 이러한 돌연변이는 미세아교세포의 증식, 활성화 및 신경염증 반응을 유발하는 전사 프로그램을 활성화시킨다. 특히 CBL 유전자의 고리 도메인 돌연변이가 반복적으로 관찰되었다. 이 돌연변이들은 in vitro 실험에서 MAPK 경로를 활성화시키는 것으로 확인되었다. 또한 알츠하이머병 환자의 미세아교세포에서 관찰된 전사 프로그램은 신경독성 사이토카인의 생산을 특징으로 하며, 이는 in vivo에서도 관찰되었다. 이러한 결과는 일부 알츠하이머병 환자에서 MAPK 경로를 활성화하는 미세아교세포 클론이 신경염증 및 신경퇴행 과정에 기여할 수 있음을 시사한다.
Stats
알츠하이머병 환자의 미세아교세포에서 MAPK 경로 관련 유전자(CBL, BRAF, RIT1, NF1, PTPN11, KRAS)의 병원성 돌연변이 빈도가 대조군에 비해 유의하게 높았다.
알츠하이머병 환자 45명 중 12명(27%)에서 MAPK 경로 활성화 돌연변이가 관찰되었다.
CBL 유전자의 고리 도메인 돌연변이가 6명의 환자에서 반복적으로 관찰되었다.
CBL404C/Y 돌연변이를 가진 인간 유래 미세아교세포에서 ERK 인산화, 증식, 대사 활성화 및 신경염증 반응이 증가하였다.
Quotes
"미세아교세포 특이적 알츠하이머병 관련 돌연변이는 주로 MAPK 경로를 표적으로 한다."
"알츠하이머병 환자의 미세아교세포에서 관찰된 전사 프로그램은 신경독성 사이토카인의 생산을 특징으로 한다."
"MAPK 경로를 활성화하는 미세아교세포 클론은 일부 알츠하이머병 환자의 신경염증 및 신경퇴행 과정에 기여할 수 있다."