암세포에서 젖산탈수소효소에 의한 해당과정 조절의 동역학적 및 열역학적 통찰과 삼탄소산회로 및 산화적 인산화에 미치는 영향 규명

Core Concepts

젖산탈수소효소 억제는 해당과정, 삼탄소산회로, 산화적 인산화 모두를 억제하는 것으로, 이는 효소 동역학과 열역학적 상호작용을 통해 이루어진다.

Abstract

이 연구는 젖산탈수소효소(LDH)의 억제가 암세포 대사에 미치는 영향을 규명하였다.

주요 결과는 다음과 같다:

1. LDHA 또는 LDHB 단일 유전자 knockout은 해당과정, 삼탄소산회로, 산화적 인산화에 큰 영향을 미치지 않았다.

2. 그러나 LDH 억제제 GNE-140을 처리하면 이들 대사과정이 크게 억제되었다.

3. LDH 억제는 세포내 유리 NADH 농도를 증가시키고 유리 NAD+ 농도를 감소시켰다. 이로 인해 GAPDH 활성이 저해되어 해당과정 중간체 농도가 변화하였다.

4. 이러한 해당과정 중간체 농도 변화는 해당과정 내 효소반응(PFK1, 알돌라아제, TPI, PGAM)의 열역학적 상태를 역반응 방향으로 변화시켰다.

5. 이와 같은 동역학적, 열역학적 변화가 복합적으로 작용하여 해당과정이 억제되었다.

6. LDH 억제는 또한 삼탄소산회로와 산화적 인산화도 억제하였다. 이는 해당과정에서 생성된 피루브산의 유입 감소와 글루타민 유래 α-KG의 유입 감소에 기인한다.

7. 결과적으로 LDH 억제는 에너지 생산, 산화환원 상태를 악화시켜 저산소 조건에서 암세포 사멸을 유도하였다.

이 연구는 LDH가 해당과정, 삼탄소산회로, 산화적 인산화를 복합적으로 조절하는 기전을 효소 동역학과 열역학적 관점에서 규명하였다. 이는 암세포 대사 조절에 대한 이해를 높이고 치료 전략 개발에 기여할 것으로 기대된다.

Stats

해당과정 중간체 농도 변화:

포도당 소모율과 젖산 생성율은 LDHA 또는 LDHB 단일 knockout에 의해 크게 변화하지 않았다.
GNE-140 처리 시 FBP, DHAP, GA3P 농도가 증가하고 3PG 농도가 감소하였다.

열역학적 변화:

GNE-140 처리에 따라 PFK1, 알돌라아제, TPI, PGAM 반응의 깁스자유에너지 변화가 역반응 방향으로 변화하였다.

산화환원 상태 변화:

GNE-140 처리로 유리 NADH/NAD+ 비율이 증가하였다.
GNE-140 처리로 ATP, ADP, AMP, NADP+, NADPH 농도가 감소하였다.

Quotes

"LDH 억제는 세포내 유리 NADH 농도를 증가시키고 유리 NAD+ 농도를 감소시켰다."
"LDH 억제에 따른 해당과정 중간체 농도 변화는 PFK1, 알돌라아제, TPI, PGAM 반응의 열역학적 상태를 역반응 방향으로 변화시켰다."
"LDH 억제는 해당과정, 삼탄소산회로, 산화적 인산화 모두를 억제하였다."

Key Insights Distilled From

Elucidating the kinetic and thermodynamic insight into regulation of glycolysis by lactate dehydrogenase and its impact on tricarboxylic acid cycle and oxidative phosphorylation in cancer cells

by Zeng,S., Wan... at www.biorxiv.org 06-27-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.06.26.600909v1

Deeper Inquiries

LDH 억제 외에 다른 대사 조절 지점을 타겟으로 하는 치료 전략은 무엇이 있을까?

LDH 억제 외에도 암세포의 대사를 조절하기 위한 다양한 치료 전략이 존재한다. 첫째, Hexokinase (HK) 억제는 암세포에서 초기 단계의 포도당 대사를 차단하여 에너지 생산을 저해할 수 있다. HK는 glycolysis의 첫 번째 속도 제한 효소로, 이 효소의 억제는 암세포의 에너지 대사를 방해하고 세포 생존을 저해할 수 있다. 둘째, Pyruvate Kinase M2 (PKM2) 활성화는 pyruvate의 생성과 lactate의 축적을 조절하여 암세포의 대사 경로를 변화시킬 수 있다. PKM2의 활성화는 세포의 에너지 생산을 조절하고, 암세포의 성장과 증식을 억제하는 데 기여할 수 있다. 셋째, AMP-activated protein kinase (AMPK) 활성화는 세포의 에너지 균형을 조절하여 대사 경로를 변화시킬 수 있다. AMPK는 에너지가 부족할 때 활성화되어 대사 경로를 조절하고, 암세포의 성장과 생존을 저해할 수 있다. 마지막으로, Glutaminase 억제는 glutamine 대사를 차단하여 암세포의 에너지 생산과 생존에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 다양한 대사 조절 지점을 타겟으로 하는 치료 전략은 암세포의 대사적 특성을 이용하여 효과적인 치료법을 개발하는 데 기여할 수 있다.

LDH 억제에 따른 대사 변화가 암세포 생존과 증식에 미치는 영향은 어떻게 다른 암 유형에서 나타날까?

LDH 억제에 따른 대사 변화는 암세포의 유형에 따라 다르게 나타날 수 있다. 예를 들어, 유방암과 대장암은 서로 다른 대사 경로를 활용하여 생존하고 증식하는 경향이 있다. 유방암 세포는 일반적으로 높은 glycolytic 활성을 보이며, LDH 억제 시 glycolysis의 억제와 함께 mitochondrial respiration이 감소하여 ATP 생산이 저하된다. 이로 인해 유방암 세포는 에너지 위기를 겪고, 세포 사멸이 촉진될 수 있다. 반면, 대장암 세포는 glutamine 대사에 의존하는 경향이 있어 LDH 억제가 glutamine의 대사 경로에 미치는 영향이 더 두드러질 수 있다. 이러한 차이는 각 암세포의 대사적 적응성과 환경에 따라 LDH 억제의 효과가 다르게 나타날 수 있음을 시사한다. 따라서 LDH 억제의 치료 효과는 암의 종류에 따라 다르게 나타나며, 각 암 유형에 맞춘 맞춤형 치료 전략이 필요하다.

LDH 억제 외에 암세포 대사를 조절할 수 있는 다른 생리학적 요인들은 무엇이 있을까?

암세포 대사를 조절할 수 있는 생리학적 요인은 여러 가지가 있다. 첫째, 산소 농도는 암세포의 대사 경로에 큰 영향을 미친다. 저산소증(hypoxia) 상태에서는 암세포가 glycolysis에 의존하게 되며, 이는 LDH 억제 시 더욱 두드러진다. 둘째, 호르몬은 대사 조절에 중요한 역할을 한다. 예를 들어, 인슐린은 포도당 대사를 촉진하고, 암세포의 성장과 증식을 촉진할 수 있다. 셋째, 영양소의 가용성은 암세포의 대사 경로를 조절하는 중요한 요소이다. 포도당, glutamine, 지방산 등의 영양소의 농도 변화는 암세포의 대사적 적응을 유도할 수 있다. 넷째, 세포 외 기질의 변화는 암세포의 대사에 영향을 미친다. 세포 외 기질의 성분과 구조는 세포의 대사 경로와 신호 전달에 영향을 미쳐 암세포의 생존과 증식에 기여할 수 있다. 이러한 생리학적 요인들은 암세포의 대사 조절에 중요한 역할을 하며, 이를 기반으로 한 치료 전략 개발이 필요하다.