Core Concepts
디플루오로메틸오르니틴(DFMO)은 스나이더-로빈슨 증후군 환자 세포에서 스페르미딘 축적을 감소시키고 스페르민 수준을 증가시켜 비정상적으로 높은 스페르미딘/스페르민 비율을 정상 수준으로 회복시킨다.
Abstract
스나이더-로빈슨 증후군(SRS)은 스페르민 합성효소(SMS) 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 질환이다. SRS 환자 세포에서는 스페르미딘 축적과 스페르민 감소로 인해 스페르미딘/스페르민 비율이 비정상적으로 높아진다. 이 연구에서는 DFMO라는 폴리아민 생합성 억제제를 SRS 환자 유래 세포에 처리하여 이 비율을 정상화하는 메커니즘을 규명하였다.
DFMO 처리 시 SRS 세포에서 스페르미딘 수준이 감소하고 스페르민 수준이 증가하여 스페르미딘/스페르민 비율이 정상 수준으로 회복되었다. 이는 DFMO가 스페르미딘 생합성을 억제함과 동시에 변이 SMS 효소의 스페르민 생성 능력을 촉진하기 때문인 것으로 나타났다. DFMO 처리 시 S-아데노실메티오닌 탈탄산효소(AMD1) 활성이 증가하여 스페르민 생합성에 필요한 아미노프로필 공여체인 탈탄산 S-아데노실메티오닌의 가용성이 높아지는 것이 그 메커니즘으로 확인되었다.
또한 DFMO는 SRS 세포의 스페르민 수용 능력을 증가시켜 세포 외부로부터의 스페르민 섭취를 촉진함으로써 스페르미딘/스페르민 비율 개선에 기여하였다. 이러한 in vitro 결과를 바탕으로 DFMO를 SRS 모델 초파리에 투여했을 때 수명이 연장되는 것이 확인되어, DFMO가 SRS 치료에 활용될 수 있는 잠재력을 보여주었다.
Stats
DFMO 처리 시 SRS 세포주에서 스페르미딘 수준이 감소하고 스페르민 수준이 증가하여 스페르미딘/스페르민 비율이 정상 수준으로 회복되었다.
DFMO 처리 시 SRS 세포주에서 S-아데노실메티오닌 탈탄산효소(AMD1) 활성이 증가하였다.
DFMO 처리 시 SRS 세포주에서 탈탄산 S-아데노실메티오닌 농도가 증가하였다.
AMD1 억제제와 DFMO를 병용 처리하면 DFMO에 의한 스페르민 생성 증가가 차단되었다.
SMS 완전 결손 SRS 세포주에서는 DFMO 처리 시 스페르민이 생성되지 않았다.
Quotes
"DFMO는 스페르미딘 생합성을 억제함과 동시에 변이 SMS 효소의 스페르민 생성 능력을 촉진한다."
"DFMO 처리 시 S-아데노실메티오닌 탈탄산효소(AMD1) 활성이 증가하여 스페르민 생합성에 필요한 탈탄산 S-아데노실메티오닌의 가용성이 높아진다."
"DFMO는 SRS 세포의 스페르민 수용 능력을 증가시켜 세포 외부로부터의 스페르민 섭취를 촉진한다."