Core Concepts
大腸がんの転移にはDickkopf-2 (DKK2)が必須であり、DKK2はパネート細胞様の性質を持つがん細胞の生成を促進する。
Abstract
大腸がんの転移は主要な死因であり、パネート細胞は正常な状態で幹細胞ニッチ因子を提供する。しかし、がん幹細胞ニッチの発達メカニズムは明らかではない。本研究では、DKK2がパネート細胞様の性質を持つがん細胞の生成に不可欠であることを報告している。
Dkk2ノックアウト (KO) がん細胞オルガノイドをマウスに注入すると、肝臓転移が大幅に減少した。トランスクリプトーム解析では、KOオルガノイドでパネート細胞マーカーであるリゾチームの発現が減少していた。マウスの転移した大腸がん細胞と患者検体のシングルセルRNA-seq解析により、リゾチム陽性の細胞がパネート細胞様の性質を持つことが明らかになった。
さらに、トランスクリプトームとクロマチンアクセシビリティの解析から、肝細胞核内因子4-アルファ (HNF4A) がDKK2の下流標的であることが示唆された。ChIP-seq解析により、HNF4Aがパネート細胞分化の既知の転写因子であるSox9のプロモーター領域に結合することが明らかになった。Dkk2ノックアウトはHNF4Aタンパク質レベルを回復させ、リゾチム陽性がん細胞の減少につながった。
以上より、DKK2はHNF4Aタンパク質の減少を介してパネート細胞様の性質を持つがん細胞の生成を促進し、大腸がんの転移に寄与することが示された。
Stats
Dkk2ノックアウトにより肝臓転移が大幅に減少した。
Dkk2ノックアウトオルガノイドではパネート細胞マーカーであるLyz1、Lyz2の発現が減少した。
シングルセルRNA-seq解析により、転移した大腸がん細胞にはリゾチム陽性のパネート細胞様細胞が存在することが明らかになった。
Dkk2ノックアウトはHNF4Aタンパク質レベルを回復させ、リゾチム陽性がん細胞の割合を減少させた。
Quotes
"DKK2は必須であり、パネート細胞様の性質を持つがん細胞の生成を促進する。"
"DKK2はHNF4Aタンパク質の減少を介してパネート細胞様の性質を持つがん細胞の生成を促進し、大腸がんの転移に寄与する。"