Retro-Fallback: Effiziente Retrosynthese-Planung in einer unsicheren Welt

Core Concepts

Retro-Fallback ist ein neuartiger Algorithmus, der die Wahrscheinlichkeit maximiert, dass mindestens ein Syntheseplan in einem Labor ausgeführt werden kann, indem er die Unsicherheit über die Durchführbarkeit von chemischen Reaktionen und die Verfügbarkeit von Ausgangsmolekülen berücksichtigt.

Abstract

Der Artikel stellt eine neue Formulierung der Retrosynthese-Aufgabe vor, bei der die Unsicherheit über die Durchführbarkeit von chemischen Reaktionen und die Verfügbarkeit von Ausgangsmolekülen explizit berücksichtigt wird.
Zunächst wird ein Modell für die "Durchführbarkeit" von Reaktionen und die "Käuflichkeit" von Molekülen als stochastische Prozesse eingeführt. Darauf aufbauend wird eine neue Bewertungsmetrik, die "Erfolgswahrscheinlichkeit der Synthese" (SSP), definiert, die die Wahrscheinlichkeit quantifiziert, dass mindestens ein Syntheseplan in einem Labor ausgeführt werden kann.
Anschließend wird ein neuer Suchalgorithmus namens "Retro-Fallback" vorgestellt, der SSP schrittweise optimiert. Retro-Fallback wählt in jedem Schritt das Molekül aus, dessen Expansion die SSP voraussichtlich am stärksten erhöht.
Die Experimente zeigen, dass Retro-Fallback die SSP deutlich effektiver maximiert als bestehende Algorithmen wie MCTS und Retro*. Retro-Fallback findet nicht nur den besten einzelnen Syntheseplan, sondern auch eine Reihe von "Backup-Plänen", die als Absicherung dienen können, falls der Hauptplan nicht funktioniert.

Stats

Die Erfolgswahrscheinlichkeit eines Syntheseplans T wird durch die Funktion σ(T; f, b) = 1 definiert, wenn alle Reaktionen r in T durchführbar (f(r) = 1) und alle Ausgangsmoleküle m in T käuflich (b(m) = 1) sind, und 0 sonst.
Die Erfolgswahrscheinlichkeit aller Synthesepläne T in Pm⋆(G′) wird durch die "Erfolgswahrscheinlichkeit der Synthese" (SSP) quantifiziert:
SSP(T; ξf, ξb) = Pf∼ξf,b∼ξb[∃T ∈T mit σ(T; f, b) = 1]

Quotes

"Retrosynthesis (planning the synthesis of organic molecules via a series of chemical reactions) is a common task in chemistry with a long history of automation."
"Although the combinatorially large search space of chemical reactions makes naive brute-force methods ineffective, recently significant progress has been made by developing modern machine-learning based search algorithms for retrosynthesis."
"However, there remain obstacles to translating the output of retrosynthesis algorithms into real-world syntheses. One significant issue is that these algorithms have imperfect knowledge of the space of chemical reactions."

Key Insights Distilled From

Retro-fallback

by Aust... at arxiv.org 04-04-2024

https://arxiv.org/pdf/2310.09270.pdf

Deeper Inquiries

Wie könnte man die Bewertung von Syntheseplänen um zusätzliche Kriterien wie Länge oder Kosten erweitern, ohne die Maximierung der Erfolgswahrscheinlichkeit zu beeinträchtigen?

Um die Bewertung von Syntheseplänen um zusätzliche Kriterien wie Länge oder Kosten zu erweitern, ohne die Maximierung der Erfolgswahrscheinlichkeit zu beeinträchtigen, könnten verschiedene Ansätze verfolgt werden:

Multi-Objective Optimization: Statt nur die Erfolgswahrscheinlichkeit zu maximieren, könnte ein Multi-Objective-Optimierungsansatz verwendet werden. Dabei werden mehrere Zielfunktionen definiert, z. B. Erfolgswahrscheinlichkeit, Länge des Syntheseplans und Kosten. Durch die Verwendung von Multi-Objective-Algorithmen wie der Pareto-Optimierung können Synthesepläne gefunden werden, die ein ausgewogenes Verhältnis zwischen diesen Zielen bieten.

Gewichtete Bewertung: Eine andere Möglichkeit besteht darin, die verschiedenen Kriterien zu gewichten und eine aggregierte Bewertung zu erstellen. Dies könnte durch die Definition von Gewichtungsfaktoren für Erfolgswahrscheinlichkeit, Länge und Kosten erfolgen. Anschließend könnten diese Faktoren kombiniert werden, um eine Gesamtbewertung für jeden Syntheseplan zu erhalten.

Constraint Optimization: Anstatt die Erfolgswahrscheinlichkeit zu maximieren, könnten auch Constraints für Länge und Kosten festgelegt werden. Der Algorithmus würde dann versuchen, Synthesepläne zu finden, die diese Constraints erfüllen, während er gleichzeitig die Erfolgswahrscheinlichkeit maximiert.

Durch die Integration zusätzlicher Kriterien in die Bewertung von Syntheseplänen können Forscher ein umfassenderes Verständnis der Qualität und Eignung der gefundenen Pläne erhalten, ohne die Hauptzielsetzung der Maximierung der Erfolgswahrscheinlichkeit zu vernachlässigen.

Wie könnte man Retro-Fallback so weiterentwickeln, dass es auch bei sehr großen Reaktionsgraphen noch effizient skaliert?

Um Retro-Fallback so weiterzuentwickeln, dass es auch bei sehr großen Reaktionsgraphen effizient skaliert, könnten folgende Ansätze verfolgt werden:

Parallelisierung: Eine Möglichkeit besteht darin, Retro-Fallback zu parallelisieren, um die Berechnungen für verschiedene Teile des Reaktionsgraphen gleichzeitig durchzuführen. Durch die Nutzung von Multi-Threading oder verteilten Systemen können Berechnungen beschleunigt und die Skalierbarkeit verbessert werden.

Optimierung der Berechnung: Durch Optimierung der Berechnungsschritte von Retro-Fallback können ineffiziente Prozesse identifiziert und verbessert werden. Dies könnte die Implementierung effizienterer Algorithmen für die Berechnung von s, ψ und ρ sowie die Reduzierung von Redundanzen in der Berechnung umfassen.

Approximationsverfahren: Die Verwendung von Approximationsverfahren, um die Berechnungen zu vereinfachen, könnte die Effizienz von Retro-Fallback bei großen Reaktionsgraphen verbessern. Durch die Verwendung von Techniken wie Monte-Carlo-Simulationen oder probabilistischen Methoden können genäherte Lösungen schneller berechnet werden.

Durch die Implementierung dieser Ansätze könnte Retro-Fallback effizienter skaliert werden und auch bei sehr großen Reaktionsgraphen praktikabel bleiben.

Wie könnten Erkenntnisse aus der Retrosynthese-Forschung dazu beitragen, die Entwicklung neuer Medikamente zu beschleunigen?

Erkenntnisse aus der Retrosynthese-Forschung könnten dazu beitragen, die Entwicklung neuer Medikamente zu beschleunigen, indem sie den Prozess der Arzneimittelentwicklung effizienter und kostengünstiger gestalten. Einige Möglichkeiten, wie dies erreicht werden könnte, sind:

Schnellere Identifizierung von Synthesewegen: Durch die Anwendung von retrosynthetischen Planungsalgorithmen können Forscher schnellere und effizientere Synthesewege für potenzielle Wirkstoffkandidaten identifizieren. Dies kann die Synthese neuer Medikamente beschleunigen und die Zeit bis zur Markteinführung verkürzen.

Optimierung von Synthesewegen: Retrosynthese-Algorithmen können auch dazu beitragen, bestehende Synthesewege zu optimieren und zu vereinfachen. Durch die Identifizierung von effizienteren Reaktionsschritten und die Reduzierung von Syntheseschritten können Medikamente schneller und kostengünstiger hergestellt werden.

Verbesserte Planung von Medikamentenbibliotheken: Retrosynthese-Forschung kann auch dazu beitragen, die Planung von Medikamentenbibliotheken zu optimieren. Durch die schnelle Identifizierung von Synthesewegen für eine Vielzahl von Molekülen können Forscher effektiver neue Wirkstoffkandidaten entdecken und testen.

Durch die Integration von Erkenntnissen aus der Retrosynthese-Forschung in den Prozess der Arzneimittelentwicklung können Pharmaunternehmen effizienter arbeiten, die Kosten senken und die Entwicklung neuer Medikamente beschleunigen.