人間のDDX6は非効率的に翻訳されたmRNAの翻訳と分解を調節する

Core Concepts

DDX6は人間の細胞において、非効率的に翻訳されたmRNAの分解を引き起こす重要な調節因子である。

Abstract

本研究では、DDX6がヒト細胞において非効率的に翻訳されたmRNAの分解を引き起こす重要な役割を果たすことを明らかにした。 まず、希少コドンを含むレポーターmRNAの安定性がDDX6欠損によって大幅に上昇したことから、DDX6がコドン最適性の低いmRNAの分解を誘導することが示された。 次に、リボソームプロファイリングとRNA-seqの解析から、DDX6が特に亜鉛指転写因子をコードするmRNAの翻訳効率を調節していることが明らかになった。これらのmRNAは全体的に低いコドン最適性を示し、遅い翻訳伸長速度を持つことが示唆された。 さらに、リボソームの局所的な停滞が観察されたmRNAも、DDX6依存的に分解されることが明らかになった。この中にはCAGリピートを含むアンドロゲン受容体(AR)mRNAが含まれていた。 最後に、レポーターアッセイにより、同定された内因性のリボソーム停滞配列がDDX6依存的にmRNA分解を引き起こすことが示された。 以上の結果から、DDX6は人間の細胞において、非効率的に翻訳されたmRNAの分解を調節する重要な因子であることが明らかになった。

Stats

リボソームの局所的な停滞が観察されたmRNAの中には、アンドロゲン受容体(AR)mRNAが含まれていた。 ARmRNAはCAGリピートを含んでおり、リボソームの停滞を引き起こすことが示唆されている。

Quotes

「DDX6は人間の細胞において、非効率的に翻訳されたmRNAの分解を引き起こす重要な調節因子である」 「DDX6が特に亜鉛指転写因子をコードするmRNAの翻訳効率を調節していることが明らかになった」 「リボソームの局所的な停滞が観察されたmRNAも、DDX6依存的に分解されることが明らかになった」

Key Insights Distilled From

Human DDX6 regulates translation and decay of inefficiently translated mRNAs

by Weber,R., Wo... at www.biorxiv.org 10-30-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.10.30.564346v2

Deeper Inquiries

DDX6はどのようなメカニズムでリボソームの速度を感知し、mRNA分解を引き起こすのか?

DDX6は、リボソームの速度を感知してmRNAの分解を引き起こすメカニズムに関与しています。この過程は、翻訳の遅延によってリボソームが停滞することでトリガーされます。具体的には、DDX6はリボソームと相互作用し、そのRecA2ドメインを介してCCR4-NOT複合体に結合します。この相互作用により、リボソームの速度が遅くなることで、DDX6はmRNAの分解を誘導します。さらに、DDX6のATPase活性もこのプロセスに必要であり、リボソームの停滞によるmRNA分解を調節しています。したがって、DDX6はリボソームの速度を感知し、翻訳の遅延に応じてmRNAの分解を調節する重要な役割を果たしています。

DDX6欠損によって翻訳効率が上昇したmRNAの生物学的意義は何か?

DDX6欠損によって翻訳効率が上昇したmRNAは、特定の遺伝子の発現に重要な影響を与える可能性があります。翻訳効率の上昇は、特定の遺伝子のタンパク質合成が増加することを意味し、その結果、細胞内のタンパク質レベルが変化します。特に、DDX6が調節する翻訳効率の上昇は、特定の遺伝子群、例えば亜鉛フィンガー転写因子をコードする遺伝子など、特定の生物学的プロセスやシグナル伝達経路に関与する遺伝子に影響を与える可能性があります。したがって、DDX6によって制御される翻訳効率の変化は、細胞内の遺伝子発現パターンやタンパク質合成に重要な影響を与える可能性があります。

DDX6の機能異常がどのような疾患に関与する可能性があるか?

DDX6の機能異常は、疾患の発症や進行に関与する可能性があります。特に、DDX6がmRNAの翻訳効率や分解に重要な役割を果たすことから、その機能異常はタンパク質合成や遺伝子発現の異常につながる可能性があります。例えば、神経変性疾患やがんなどの疾患において、DDX6の機能異常が病態の一因となる可能性が考えられます。さらに、DDX6の異常は、タンパク質の異常な折りたたみや処理に関連し、細胞内でのタンパク質凝集体の形成など、さまざまな疾患メカニズムに影響を与える可能性があります。したがって、DDX6の機能異常は、さまざまな疾患の発症や進行に関連しており、その理解は疾患治療や予防の観点から重要です。