前立腺がんにおけるアンドロゲン受容体シグナル阻害薬耐性の発達過程は治療のタイミングによって異なる

Core Concepts

前立腺がんにおけるアンドロゲン受容体シグナル阻害薬耐性の発達過程は、治療のタイミングによって異なる。最小残存病変の状態では、既存の耐性クローンの増殖が主な耐性機序であるが、確立した腫瘍では、感受性クローンの適応的な変化が主な耐性機序となる。しかし、両者の耐性メカニズムは共通している。

Abstract

本研究では、前立腺がんにおけるアンドロゲン受容体シグナル阻害薬(ARSI)耐性の発達過程を、治療のタイミングの違いに着目して解析した。 最小残存病変の状態を模した実験では、既存の耐性クローンの増殖が主な耐性機序であった。一方、確立した腫瘍を対象とした実験では、感受性クローンの適応的な変化が主な耐性機序となった。 両者の耐性メカニズムは共通しており、グルココルチコイド受容体(GR)の発現上昇やHER3シグナル活性化が重要な役割を果たしていた。 また、確立した腫瘍における適応的耐性の発達には、複数のクローン間の協調が必要であることが明らかになった。 つまり、前立腺がんのARSI耐性の発達過程は治療のタイミングによって異なるが、その根底にある分子メカニズムは共通しており、クローン間の相互作用が重要な役割を果たしている。

Stats

既存の耐性クローンは最小残存病変の状態では10-20倍に増加したが、確立した腫瘍では逆に減少した。 確立した腫瘍における耐性クローンの90%以上は、感受性クローンの適応的変化によるものであった。 確立した腫瘍における適応的耐性の発達には、特定の感受性クローンと耐性クローンの協調が必要であった。

Quotes

"ARSI resistance in the pre-engraftment setting is caused by outgrowth of pre-existing resistant subclones." "Rather, we found a common set of barcodes enriched in both control and ARSIR tumors, indicating that clones in control tumors adapted to ARSI treatment and were sustained or further enriched." "Remarkably, the ability of pre-Intact cells to undergo adaptive ARSI resistance was now restored but only when paired with the pre-ARSIR clone (with or without clone A)."

Key Insights Distilled From

Timing of treatment shapes the path to androgen receptor signaling inhibitor resistance in prostate cancer

by Lee,E., Zhan... at www.biorxiv.org 03-20-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.18.585532v1

Deeper Inquiries

治療のタイミングが耐性発達過程に影響を与える理由は何か?

治療のタイミングが耐性発達過程に影響を与える理由は、腫瘍の進化と複雑な機構に関連しています。治療が腫瘍が確立した後に行われる場合、腫瘍内の適応的なクローンが耐性を発達させる必要があります。一方、治療が腫瘍が未だ確立していない状態で行われる場合、耐性が発達するためのクローンが限られており、それらが既存の耐性を持っている可能性が高いです。このように、治療のタイミングによって、腫瘍内のクローンの進化経路が異なり、耐性の発達メカニズムが変化するため、治療効果や耐性の発達に影響を与えると考えられます。

治療のタイミングが耐性発達過程に影響を与える理由は何か?

確立した腫瘍における適応的耐性の発達にクローン間協調が必要な理由は、腫瘍内の異なるクローンが相互に協力して耐性を発達させることが必要だからです。耐性の発達には、腫瘍内の複数のクローンが協力して新たな環境に適応する必要があります。特定のクローンだけではなく、腫瘍内の複数のクローンが相互作用し、耐性を獲得するための環境を整えることが重要です。このクローン間の協調がなければ、耐性の発達が困難であると考えられます。

クローン間協調のメカニズムを解明することで、どのような新しい治療戦略が考えられるか?

クローン間協調のメカニズムを解明することで、新しい治療戦略が考えられます。例えば、耐性の発達に関与するクローン間の相互作用を理解することで、特定のクローンを標的とする治療法や、クローン間の相互作用を阻害する治療法が開発される可能性があります。また、耐性の発達に関わる分子機構を明らかにすることで、新たな標的となる分子や経路が特定され、それらを標的とした治療法の開発が進むかもしれません。クローン間協調のメカニズムを理解することで、より効果的な耐性を克服する治療戦略が構築される可能性があります。