形態形成因子ウィングレスの拡散勾配を促進し、アーマジロ/β-カテニンの転写調節因子の分解を通じてウィングレス経路を拮抗するE3ユビキチンリガーゼデルテックス

Core Concepts

デルテックスはウィングレス経路の調節において重要な役割を果たし、ウィングレスの拡散勾配の形成と、ウィングレス経路の主要な転写調節因子アーマジロの分解を通じて、ウィングレス経路を制御する。

Abstract

本研究では、デルテックスがウィングレス経路の調節に重要な役割を果たすことを示した。
まず、デルテックスはウィングレス経路の遺伝子と遺伝学的に相互作用することが明らかになった。デルテックスの欠失は、ウィングレスの拡散勾配を狭めるが、デルテックスの過剰発現はウィングレスの拡散を促進し、その勾配を広げる。これはデルテックスがウィングレスの内在化を促進することで、ウィングレスの短距離および長距離標的遺伝子の発現に影響を及ぼすためである。
さらに、デルテックスはウィングレスの主要な転写調節因子アーマジロの発現を抑制することが示された。デルテックスはアーマジロと物理的に相互作用し、プロテアソーム依存的な分解を促進することで、アーマジロの安定性を低下させる。
ヒトにおいても、デルテックスの相同体DTX1がβ-カテニンと結合し、その分解を促進することが明らかになった。
以上の結果から、デルテックスはウィングレスの拡散勾配の形成と、ウィングレス経路の主要な転写調節因子の分解を通じて、ウィングレス経路の調節に重要な役割を果たすことが示された。

Stats

ウィングレスの拡散勾配は、デルテックスの欠失により狭くなり、過剰発現により広がる。
デルテックスの過剰発現により、アーマジロの発現が減少する。
プロテアソーム阻害剤MG132の処理により、デルテックス過剰発現下でのアーマジロの減少が回復する。
ヒトDTX1はβ-カテニンと結合し、その分解を促進する。

Quotes

デルテックスはウィングレスの拡散勾配の形成を促進する。
デルテックスはアーマジロの分解を促進する。
ヒトDTX1はβ-カテニンの分解を促進する。

Key Insights Distilled From

E3 ubiquitin ligase Deltex facilitates the expansion of Wingless gradient and antagonizes Wingless signaling through a conserved mechanism of transcriptional effector Armadillo/β-catenin degradation

by Sharma,V., S... at www.biorxiv.org 06-07-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.06.06.543920v2

Deeper Inquiries

デルテックスはウィングレス経路以外の経路にも関与しているのか?

はい、デルテックス（Dx）はウィングレス（Wg）経路以外の経路にも関与しています。以前の研究では、DxがNotchシグナリングやJNKシグナリングなど、Wg経路以外のシグナリング経路にも影響を与えることが示されています。具体的には、DxはNotchシグナリングにおいて細胞膜からNotchを内部化し、エンドソームに蓄積させる役割を果たしています。また、DxはJNKシグナリングにおいてもEigerと相互作用し、細胞死を誘導することが報告されています。これらの研究から、DxがWg経路以外のシグナリング経路にも関与していることが示唆されています。

デルテックスがアーマジロの分解を促進する機構はどのようなものか?

デルテックス（Dx）がアーマジロ（アーム）の分解を促進する機構は、ユビキチン化とプロテアソームによる分解に基づいています。実験では、Dxの過剰発現によりアームのレベルが低下し、これはDxがアームをユビキチン化し、その後プロテアソームによる分解を促進することによって起こります。さらに、プロテアソーム阻害剤であるMG132を使用すると、アームのレベルが回復し、Dxによるアームの分解がユビキチン化依存的であることが示されます。この結果から、Dxがアームの分解を促進するメカニズムは、ユビキチン化とプロテアソームによる分解によって行われることが明らかになっています。

デルテックスの機能的な保存性は他の生物種でも見られるのか?

はい、デルテックス（Dx）の機能的な保存性は他の生物種でも見られます。研究では、ヒトのデルテックス（DTX1）がハエのDxと同様に、β-カテニンの分解を促進することが示されています。具体的には、DTX1の過剰発現によりβ-カテニンのレベルが低下し、プロテアソーム阻害剤であるMG132の処理によりβ-カテニンのレベルが回復することが観察されています。この結果から、Dxの機能はハエだけでなく、他の生物種でも保存されており、Wntシグナリングの調節において重要な役割を果たしていることが示唆されています。