核エンコードタンパク質のミトコンドリアへの効率的なインポートを制御するeIF5A

Core Concepts

eIF5Aはリボソームの停滞を緩和することで、ミトコンドリア内膜タンパク質Tim50の翻訳を促進し、ミトコンドリアタンパク質のインポートを制御する。

Abstract

本研究では、eIF5Aがミトコンドリア機能に重要な役割を果たすメカニズムを明らかにしている。
主な知見は以下の通り:

eIF5A欠失により、ミトコンドリアタンパク質の発現が全般的に低下する。特に、酸化的リン酸化系や TCA サイクルのタンパク質、ミトコンドリア膜輸送体の発現が減少する。

eIF5A欠失によりTIM50 mRNAの翻訳が停滞し、Tim50タンパク質の発現が低下する。Tim50はミトコンドリア内膜の受容体サブユニットであり、ミトコンドリアタンパク質のインポートに重要な役割を果たす。

Tim50の翻訳停滞により、ミトコンドリアタンパク質のインポートが阻害される。未取り込みのタンパク質が細胞質に蓄積し、ミトコンドリアストレス応答(mitoCPR)が誘導される。

Tim50の連続プロリン配列を削除すると、eIF5A欠失によるTim50の翻訳停滞が解消され、ミトコンドリアタンパク質のインポート障害が改善される。しかし、ミトコンドリア呼吸機能の回復には至らない。

以上より、eIF5Aはリボソームの停滞を緩和することで、ミトコンドリアタンパク質インポートに必要なTim50の翻訳を促進し、ミトコンドリア機能の維持に重要な役割を果たすことが明らかになった。

Stats

eIF5A欠失により、OXPHOS系や TCA サイクルのタンパク質の発現が3倍以上低下する
eIF5A欠失により、ミトコンドリア膜輸送体タンパク質Mir1、Pet9、Tom20、Tom70の発現が2倍以上低下する
eIF5A欠失により、Tim50タンパク質の合成速度が3倍以上低下する
Tim50の連続プロリン配列を削除すると、eIF5A欠失によるTim50合成速度の低下が解消される

Quotes

"eIF5Aはリボソームの停滞を緩和することで、ミトコンドリア内膜タンパク質Tim50の翻訳を促進し、ミトコンドリアタンパク質のインポートを制御する。"
"eIF5A欠失により、ミトコンドリアタンパク質の発現が全般的に低下する。特に、酸化的リン酸化系や TCA サイクルのタンパク質、ミトコンドリア膜輸送体の発現が減少する。"
"Tim50の連続プロリン配列を削除すると、eIF5A欠失によるTim50の翻訳停滞が解消され、ミトコンドリアタンパク質のインポート障害が改善される。"

Key Insights Distilled From

eIF5A controls mitoprotein import by relieving ribosome stalling at the TIM50 translocase mRNA

by Barba-Aliaga... at www.biorxiv.org 12-19-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.12.19.572290v1

Deeper Inquiries

ミトコンドリア機能に影響を及ぼすeIF5Aの他のターゲットタンパク質は何か?

eIF5Aの他のターゲットタンパク質には、Tim50以外にも影響を及ぼす可能性があります。研究では、Tim50の翻訳におけるリボソームのスターリングがeIF5Aに依存していることが示されていますが、他のミトコンドリアタンパク質にも同様のメカニズムが存在する可能性があります。特に、eIF5Aが特定のミトコンドリアタンパク質の翻訳に影響を与えることが示唆されており、これらのタンパク質もミトコンドリア機能に重要な役割を果たしている可能性があります。

ミトコンドリア機能に及ぼすeIF5Aの欠失の影響以外の細胞への影響はどのようなものがあるか?

eIF5Aの欠失がミトコンドリア機能に及ぼす影響以外にも、細胞全体にさまざまな影響を及ぼす可能性があります。例えば、eIF5Aは翻訳の制御に関与しており、特定のタンパク質の翻訳を促進することが知られています。そのため、eIF5Aの欠失は特定のタンパク質の減少や細胞内のタンパク質バランスの変化を引き起こす可能性があります。さらに、eIF5Aは細胞の代謝活性や成長にも関与しており、その欠失は細胞の生存や増殖に影響を与える可能性があります。また、eIF5Aは細胞内のストレス応答にも関与しており、その欠失は細胞のストレス耐性や適応能力に影響を及ぼす可能性があります。

ミトコンドリアタンパク質のインポート障害とニューロ変性疾患との関連性について、どのような知見が得られるか?

ミトコンドリアタンパク質のインポート障害は、ニューロ変性疾患と関連している可能性があります。研究では、eIF5Aの欠失によるTim50の翻訳障害がミトコンドリアタンパク質のインポート障害を引き起こし、これが細胞内でのタンパク質の蓄積や凝集をもたらすことが示されています。このようなミトコンドリアストレスは、ニューロ変性疾患においても見られることが知られており、ミトコンドリア機能の低下やタンパク質の蓄積が神経細胞の障害や死につながる可能性があります。したがって、eIF5Aとミトコンドリアタンパク質のインポート障害は、ニューロ変性疾患の病態形成に関連しており、その理解は将来的な治療法の開発につながる可能性があります。