DNA 손상 유도 암/정소체 장 비코딩 RNA PITAR가 TRIM28 mRNA 결합 및 안정화를 통해 p53을 비활성화시킨다

Core Concepts

PITAR는 TRIM28 mRNA와의 상호작용을 통해 TRIM28 단백질 수준을 높여 p53의 유비퀴틴화를 증가시켜 p53을 억제한다. 또한 PITAR는 DNA 손상에 의해 p53 독립적으로 유도되어 DNA 손상 반응을 약화시킨다.

Abstract

이 연구에서는 PITAR라는 장 비코딩 RNA가 p53의 새로운 억제자로 작용한다는 것을 밝혔다. PITAR는 암/정소체 특이적으로 발현되는 종양유발 lncRNA로, 주로 핵에 위치한다. PITAR는 TRIM28 mRNA와 직접 결합하여 TRIM28 mRNA의 안정성을 높여 TRIM28 단백질 수준을 증가시킨다. 이를 통해 TRIM28이 p53을 억제하는 기전을 활성화시켜 p53 단백질 수준을 낮춘다. 또한 PITAR는 DNA 손상에 의해 p53 독립적으로 유도되어, DNA 손상 반응을 약화시키는 비일관적 피드포워드 루프를 형성한다. PITAR 억제는 야생형 p53을 가진 교모세포종 줄기세포와 종양 성장을 억제하였으며, PITAR 과발현은 TRIM28 의존적으로 종양 성장을 촉진하고 Temozolomide 내성을 증가시켰다. 따라서 PITAR는 교모세포종의 새로운 치료 표적이 될 수 있다.

Stats

PITAR는 교모세포종과 교모세포종 줄기세포에서 유의하게 높게 발현된다. PITAR 억제는 야생형 p53을 가진 교모세포종 줄기세포와 종양 성장을 억제한다. PITAR 과발현은 TRIM28 의존적으로 종양 성장을 촉진하고 Temozolomide 내성을 증가시킨다.

Quotes

"PITAR는 TRIM28 mRNA와의 상호작용을 통해 TRIM28 단백질 수준을 높여 p53의 유비퀴틴화를 증가시켜 p53을 억제한다." "PITAR는 DNA 손상에 의해 p53 독립적으로 유도되어, DNA 손상 반응을 약화시키는 비일관적 피드포워드 루프를 형성한다." "PITAR 억제는 야생형 p53을 가진 교모세포종 줄기세포와 종양 성장을 억제하였으며, PITAR 과발현은 TRIM28 의존적으로 종양 성장을 촉진하고 Temozolomide 내성을 증가시켰다."

Key Insights Distilled From

PITAR, a DNA damage-inducible Cancer/Testis long noncoding RNA, inactivates p53 by binding and stabilizing TRIM28 mRNA

by Jana,S., Mon... at www.biorxiv.org 04-12-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.04.11.536370v2

Deeper Inquiries

PITAR가 DNA 손상 반응을 약화시키는 기전이 어떻게 암 진행에 기여할 수 있는지 더 자세히 설명해 주세요.

PITAR는 DNA 손상에 반응하여 활성화되며, 이는 p53와는 독립적으로 발생합니다. 이로 인해 PITAR는 p53에 의한 DNA 손상 반응을 억제하고 암 진행을 촉진할 수 있습니다. DNA 손상에 대한 p53의 반응은 종양 억제 기능을 활성화하고 세포 사멸을 유도하는 등 핵심적인 세포 생리 과정을 조절합니다. 그러나 PITAR의 활성화는 이러한 p53 응답을 약화시키고 종양 세포의 생존과 증식을 촉진할 수 있습니다. 이는 종양의 더 빠른 성장과 항암 치료에 대한 저항성을 유발할 수 있습니다. 따라서 PITAR의 DNA 손상 반응 억제 기능은 암 진행에 중요한 역할을 할 수 있습니다.

PITAR와 TRIM28의 상호작용이 p53 이외의 다른 세포 경로에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 궁금합니다.

PITAR와 TRIM28의 상호작용은 p53 이외의 다른 세포 경로에도 영향을 미칠 수 있습니다. TRIM28는 p53의 E3 유비퀴틴 리가제로 작용하여 p53의 우비퀴틴화를 촉진하고 p53의 활성을 억제합니다. 따라서 PITAR가 TRIM28 mRNA와 상호작용하여 TRIM28의 발현을 촉진하면, TRIM28의 활성화는 p53 이외의 다른 세포 경로에도 영향을 줄 수 있습니다. TRIM28는 다양한 생물학적 기능을 수행하며, 세포 주기 조절, 세포 분열, 세포 성장 및 분화 등 다른 세포 경로에 영향을 줄 수 있습니다. 따라서 PITAR와 TRIM28의 상호작용은 p53 이외의 다른 세포 경로에도 영향을 미칠 수 있습니다.

PITAR를 표적으로 하는 치료법 개발 시 고려해야 할 다른 잠재적인 표적이나 부작용은 무엇이 있을까요?

PITAR를 표적으로 하는 치료법을 개발할 때 고려해야 할 다른 잠재적인 표적은 TRIM28와 관련된 다른 유전자나 단백질일 수 있습니다. TRIM28는 다양한 세포 경로와 유전자 발현을 조절하는데 중요한 역할을 하는데, 이는 PITAR와의 상호작용을 통해 암 진행을 촉진할 수 있습니다. 따라서 TRIM28 외에도 PITAR와 관련된 다른 유전자나 단백질을 고려하여 치료 대상으로 설정하는 것이 중요할 수 있습니다. 또한, PITAR를 억제하는 치료법은 PITAR의 생리적인 기능을 방해할 수 있으며, 이로 인해 부작용이 발생할 수 있습니다. 따라서 치료법을 개발할 때 PITAR의 생리적인 역할과 부작용을 신중히 고려해야 합니다.