HSV 벡터 기반 치료 백신을 통한 만성 SIV 감염 유카에서의 바이러스 잠복 제거

Core Concepts

HSV-ΔICP34.5 기반 구조물은 IKKα/β-NF-κB 경로와 PP1-HSF1 경로를 조절하여 HIV/SIV 잠복을 효과적으로 재활성화할 수 있으며, 이를 활용한 양방향 HSV 벡터 기반 치료 백신은 만성 SIV 감염 유카에서 SIV 특이적 면역 반응을 유도하고 잠복 바이러스를 제거하여 기능적 치료를 달성할 수 있다.

Abstract

이 연구는 HSV-ΔICP34.5 기반 구조물이 야생형 HSV 대비 HIV 잠복을 더 효과적으로 재활성화할 수 있음을 보여준다. 기전적으로 HSV-ΔICP34.5는 PP1α 모집을 감소시켜 HSF1의 인산화를 촉진하고, IKKα/β의 인산화를 증가시켜 IκBα 분해를 유도함으로써 HIV LTR에 결합하여 잠복 저장소를 재활성화한다.
이를 바탕으로 연구진은 SIV env, gag 또는 sPD1-SIVgag 융합 항원을 발현하는 재조합 HSV-ΔICP34.5를 개발하여 항원 특이적 면역 반응을 유도하고 잠복 바이러스를 재활성화함으로써 기능적 치료를 달성하고자 하였다.
실험 결과, 이러한 구조물들은 SIV 특이적 면역 반응을 효과적으로 유도하고, SIV 잠복을 재활성화하며, 항레트로바이러스 치료 중단 후 바이러스 반동을 지연시켰다. 이는 HIV 기능적 치료를 위한 HSV 벡터 기반 치료 전략 개발에 대한 통찰을 제공한다.

Stats

HSV-ΔICP34.5 감염 J-Lat 10.6 세포에서 HIV LTR, Tat, Gag, Vpr, Vif mRNA 수준이 HSV-wt 감염 세포보다 크게 증가했다.
HSV-ΔICP34.5 감염 ACH-2 세포에서 p24 단백질 수준과 HIV-1 관련 유전자 mRNA 수준이 HSV-wt 감염 세포보다 크게 증가했다.
HSV-sPD1-SIVgag 접종 마우스에서 SIV Gag 특이적 IFN-γ 분비 세포 수가 HSV-SIVgag 접종 마우스보다 유의하게 높았다.
만성 SIV 감염 유카에서 ART+HSV-sPD1-SIVgag/SIVenv 군의 바이러스 반동 정점 수치가 ART 투여 전보다 12.20배 감소했지만, ART+HSV-empty군은 2.74배 증가했다.

Quotes

"HSV-ΔICP34.5는 PP1α 모집을 감소시켜 HSF1의 인산화를 촉진하고, IKKα/β의 인산화를 증가시켜 IκBα 분해를 유도함으로써 HIV LTR에 결합하여 잠복 저장소를 재활성화한다."
"HSV-sPD1-SIVgag/SIVenv 구조물은 SIV 특이적 면역 반응을 효과적으로 유도하고, SIV 잠복을 재활성화하며, 항레트로바이러스 치료 중단 후 바이러스 반동을 지연시켰다."

Key Insights Distilled From

Purging viral latency by a bifunctional HSV-vectored therapeutic vaccine in chronically SIV-infected macaques

by Wen,Z., Li,P... at www.biorxiv.org 02-22-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.20.581122v1

Deeper Inquiries

HIV 잠복 제거를 위한 다른 치료 전략들은 어떤 것들이 있으며, 각각의 장단점은 무엇인가?

HIV 잠복 제거를 위한 다양한 치료 전략이 연구되고 있습니다. "Shock and Kill" 전략은 잠복된 HIV를 활성화시켜 바이러스를 노출시킨 후 멸균하는 방법으로, 이는 HIV 잠복 세포를 활성화시켜 바이러스를 생산하도록 유도한 뒤 면역계를 통해 제거하는 방식입니다. 이 방법의 장점은 잠복된 바이러스를 효과적으로 제거할 수 있다는 점이지만, 현재까지 이 방법을 실제로 환자에게 적용하기에는 여러 어려움이 있습니다. 또한, 조직 내 잠복된 바이러스를 완전히 제거하는 것이 어렵다는 한계가 있습니다.
다른 전략으로는 "Block and Lock" 전략이 있습니다. 이 방법은 잠복된 HIV를 활성화시키지 않고 잠금 상태로 유지시키는 것을 목표로 합니다. 이 방법의 장점은 잠복된 바이러스를 활성화시키지 않고 제어할 수 있다는 점이지만, 완전한 치유를 위해서는 잠복된 바이러스를 완전히 제거해야 한다는 문제가 있습니다.

HSV 벡터 기반 치료 백신 외에 다른 바이러스 벡터를 활용한 접근법은 어떤 장단점이 있을까?

HSV 벡터 외에도 다른 바이러스 벡터를 활용한 HIV 치료 백신이 연구되고 있습니다. 예를 들어, 어떤 연구에서는 어떤 바이러스 벡터를 사용하여 HIV 항원을 전달하고 면역 반응을 유도하는 방법을 탐구하고 있습니다. 이러한 접근법의 장점은 바이러스 벡터의 안전성과 효율성이 검증되어 있다는 점입니다. 또한, 바이러스 벡터는 항원을 효과적으로 전달하고 면역 반응을 유도할 수 있는 장점이 있습니다.
그러나 바이러스 벡터를 사용하는 방법에는 몇 가지 단점도 있습니다. 예를 들어, 바이러스 벡터의 안전성 문제가 있을 수 있으며, 일부 환자에서 부작용이 발생할 수도 있습니다. 또한, 바이러스 벡터의 생산과 보관에는 일정한 어려움이 따를 수 있습니다. 따라서, 각각의 바이러스 벡터를 사용할 때는 장단점을 신중히 고려해야 합니다.

HIV 잠복 제거와 관련하여 향후 연구에서 고려해야 할 중요한 생물학적, 기술적, 윤리적 고려사항은 무엇인가?

HIV 잠복 제거를 위한 연구를 진행할 때는 몇 가지 중요한 고려사항이 있습니다.

생물학적 측면: HIV 잠복 세포의 특성과 잠복 메커니즘을 깊이 이해하는 것이 중요합니다. 또한, 면역 시스템의 반응과 바이러스의 변이에 대한 이해도 필요합니다.

기술적 측면: 새로운 치료 전략을 개발하고 검증하기 위해 첨단 기술과 장비가 필요합니다. 또한, 바이러스 벡터나 기타 치료 방법의 효율성과 안전성을 평가하는 데 필요한 다양한 실험적 접근법이 필요합니다.

윤리적 측면: 잠복된 HIV를 다루는 연구는 윤리적인 고려가 필요합니다. 환자의 개인정보 보호, 연구 참가자의 동의, 그리고 연구 결과의 공정한 사용 등에 대한 윤리적 고려가 필요합니다. 또한, 치료 전략의 개발 및 시험 과정에서 모든 참여자의 안전을 보장해야 합니다.