KSHV 감염 세포에서 BiP/GRP78이 바이러스 복제와 숙주 세포 생존 및 증식을 촉진하는 친바이러스 인자임

Core Concepts

KSHV 감염 세포에서 BiP/GRP78은 바이러스 복제와 숙주 세포 생존 및 증식을 촉진하는 친바이러스 인자이다.

Abstract

KSHV 감염 세포주 iSLK.219에서 BiP 단백질 수준이 KSHV 용해기 동안 증가하였다. 이는 UPR 활성화와 무관하게 일어났다.
BiP 억제는 KSHV 복제와 감염 세포의 증식 및 생존을 감소시켰다. 이는 BiP가 KSHV 감염에 필수적인 친바이러스 인자임을 보여준다.
BiP 억제제 HA15는 다른 DNA 바이러스(헤르페스 및 두창 바이러스)에 대해서도 광범위한 항바이러스 효과를 나타냈다.
HA15 처리는 KSHV 감염 B세포 림프종 및 림프관 내피 세포에 대해 세포정지 및 세포독성 효과를 보였지만, 정상 세포에는 영향이 없었다.

Stats

KSHV 감염 iSLK.219 세포에서 Dox 처리 후 24시간부터 BiP 단백질 수준이 유의하게 증가하였다.
HA15 처리는 KSHV 감염 iSLK.219 및 TREx-BCBL-1 세포에서 바이러스 단백질 발현과 감염성 바이러스 생산을 최대 90% 감소시켰다.
HA15 처리는 NHDF 세포에 감염된 HSV-1, HCMV, 두창 바이러스의 확산을 강력하게 억제하였다.
HA15 처리는 KSHV 감염 PEL 유래 세포주(TREx-BCBL-1, BC1, BC2)의 증식을 억제하고 세포독성을 유발하였지만, 정상 B세포에는 영향이 없었다.
HA15 처리는 KSHV 감염 림프관 내피 세포(KLECs.219)에 대해 세포독성 효과를 나타냈다.

Quotes

"BiP 단백질 수준이 KSHV 용해기 동안 유의하게 증가하였다."
"BiP 억제는 KSHV 복제와 감염 세포의 증식 및 생존을 감소시켰다."
"HA15는 다른 DNA 바이러스에 대해서도 광범위한 항바이러스 효과를 나타냈다."
"HA15 처리는 KSHV 감염 세포에 대해 세포정지 및 세포독성 효과를 보였지만, 정상 세포에는 영향이 없었다."

Key Insights Distilled From

BiP/GRP78 is a pro-viral factor for diverse dsDNA viruses that promotes the survival and proliferation of cells upon KSHV infection

by Najarro,G., ... at www.biorxiv.org 09-30-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.29.560238v1

Deeper Inquiries

KSHV 감염 세포에서 BiP 단백질 수준이 UPR 활성화와 무관하게 증가하는 정확한 기전은 무엇일까?

KSHV 감염 세포에서 BiP 단백질 수준이 UPR 활성화와 무관하게 증가하는 기전은 post-transcriptional인 것으로 확인되었습니다. 이는 KSHV 감염이 XBP1s와 ATF6과 같은 UPR 전사 인자들을 통해 BiP mRNA 수준을 증가시키지 않고, 대신에 BiP 단백질 수준을 증가시키는 것을 의미합니다. 이러한 증가된 BiP 단백질 합성은 IRES 요소를 포함한 BiP mRNA의 번역을 통해 이루어질 수 있습니다. 또한, KSHV 감염으로 인해 캡-의존적 번역이 저해되어 IRES 포함 전사체의 번역이 촉진될 수 있습니다. 또한, eIF2A와 같은 번역 초기 인자가 BiP의 번역을 촉진할 수 있으며, 이는 eIF2alpha가 인산화된 상태(예: ISR 활성화 중)에서 비캐노니컬 시작 코돈에서 번역 초기를 촉진할 수 있기 때문입니다.

HA15의 항바이러스 효과가 다른 DNA 바이러스에서도 관찰되는 이유는 무엇일까?

HA15의 항바이러스 효과가 다른 DNA 바이러스에서도 관찰되는 이유는 BiP가 바이러스 수명주기의 여러 단계에 필수적인 역할을 하는데 있습니다. 바이러스가 호스트 세포의 기계를 이용하여 막을 획득하고 바이러스 단백질을 합성하고 올바르게 접히고 조립하는 데에 필요한 ER의 기계에 의존하는 경우, BiP는 바이러스의 적절한 생합성 및 조립을 돕기 위해 중요합니다. 이러한 바이러스들은 ER에서의 단백질 합성 및 접힘에 대한 BiP의 기능을 이용하므로 HA15와 같은 BiP 억제제가 이러한 바이러스의 복제를 방해할 수 있습니다.

KSHV 감염 세포에서 BiP 억제가 세포 증식과 생존에 미치는 영향은 어떤 분자 기전에 의한 것일까?

KSHV 감염 세포에서 BiP 억제가 세포 증식과 생존에 미치는 영향은 주로 Wnt/B-catenin 신호 전달 경로를 통해 조절될 수 있습니다. BiP는 Wnt/B-catenin 신호 전달 경로를 통해 세포 증식을 조절하고, BiP-Wnt 상호작용은 Wnt의 올바른 포스트트랜스레이션 처리를 촉진하여 하류 신호 전달을 촉진할 수 있습니다. PEL 세포에서는 Wnt/B-catenin 신호 전달 경로가 KSHV에 의해 이용되며, LANA는 GSK3를 핵 내에 유지시키고 B-catenin의 안정성과 축적을 촉진하여 감염된 세포가 S 단계로 진입할 수 있게 합니다. 따라서, HA15로 인한 BiP 억제는 이러한 세포 증식 경로를 조절하여 PEL 세포의 증식 능력에 변화를 일으킬 수 있습니다. 또한, KSHV 감염으로 인해 LECs에서 BiP의 증가는 세포 생존에 필수적인 요소로 작용하며, BiP 억제는 LECs에서 세포 사멸을 유발할 수 있습니다. 이러한 결과는 KSHV 감염에 따른 LECs의 분자적 반응을 조사하여 HA15 처리 시 어떤 인자가 KLECs.219 세포에서 최종 반응을 유도하는지 밝히는 것을 통해 더 자세히 확인할 수 있습니다.