がんの免疫療法を抑制するネオアンチゲン特異的な細胞傷害性 Tr1 CD4 T 細胞

Core Concepts

CD4+ T 細胞は腫瘍免疫を増強または抑制することができる。高用量のMHC-II拘束性ペプチドを含むワクチン(HDVax)は、腫瘍排除を抑制し、IL-10、グランザイムB、ペルフォリン、CCL5、LILRB4を発現する細胞傷害性 Tr1 細胞を誘導する。これらの Tr1 細胞は、MHC-II 腫瘍抗原提示 cDC1 細胞を選択的に殺害し、腫瘍内の cDC1 細胞数を減少させることで、抗PD-1療法、LDVax、または移入された腫瘍特異的エフェクターT細胞による腫瘍排除を抑制する。

Abstract

本研究では、CD4+ T 細胞が腫瘍免疫を増強または抑制することを示した。特に、高用量のMHC-II拘束性ネオアンチゲンを含むワクチン(HDVax)は、細胞傷害性 Tr1 細胞を誘導し、これらの Tr1 細胞が腫瘍内のMHC-II抗原提示cDC1細胞を選択的に殺害することで、抗腫瘍免疫を抑制することが明らかになった。一方、低用量のMHC-II ネオアンチゲンを含むワクチン(LDVax)は腫瘍排除を促進した。さらに、LILRB4阻害、CD8特異的IL-2変異体の使用、cDC2/単球の標的化などの方法で、この Tr1 細胞による抑制を克服できることが示された。

Stats

HDVaxは腫瘍排除を抑制する。
HDVaxは細胞傷害性 Tr1 細胞を誘導する。
Tr1 細胞はMHC-II抗原提示cDC1細胞を選択的に殺害する。
Tr1 細胞は抗PD-1療法、LDVax、移入された腫瘍特異的エフェクターT細胞による腫瘍排除を抑制する。

Quotes

「HDVaxは腫瘍排除を抑制し、IL-10、グランザイムB、ペルフォリン、CCL5、LILRB4を発現する細胞傷害性 Tr1 細胞を誘導する」
「これらの Tr1 細胞は、MHC-II 腫瘍抗原提示 cDC1 細胞を選択的に殺害し、腫瘍内の cDC1 細胞数を減少させることで、抗PD-1療法、LDVax、または移入された腫瘍特異的エフェクターT細胞による腫瘍排除を抑制する」

Key Insights Distilled From

Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy - Nature

by Hussein Sult... at www.nature.com 07-24-2024

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07752-y

Deeper Inquiries

ネオアンチゲン特異的 Tr1 細胞の誘導を抑制する方法はあるか?

HDVaxによって誘導されるTr1細胞の抑制的な効果を克服する方法として、LILRB4のブロック、CD8指向のIL-2ミューテインの使用、またはcDC2/単球の標的化による方法が挙げられます。これらの手法を用いることで、Tr1細胞による抑制を克服し、腫瘍免疫への影響を軽減することが可能です。

Tr1 細胞以外の CD4+ T 細胞サブセットが腫瘍免疫に及ぼす影響はどのようなものか?

CD4+ T細胞には、腫瘍免疫に対して促進的または抑制的な影響を及ぼす能力があります。Regulatory T細胞が抗腫瘍反応を妨げることは以前から知られていますが、最近では他のCD4+ T細胞も抗腫瘍反応を抑制することが示唆されています。これらのCD4+ T細胞の性質や機能についてはまだ明確ではありませんが、Tr1細胞などが腫瘍免疫に及ぼす影響が注目されています。

ネオアンチゲン特異的 Tr1 細胞の機能的多様性はどのように調節されているか?

ネオアンチゲン特異的Tr1細胞の機能的多様性は、HDVaxによって誘導されるTr1細胞がIL-10、グランザイムB、ペルフォリン、CCL5、LILRB4を発現することによって調節されています。これらの分子の発現により、Tr1細胞は腫瘍特異的な抗腫瘍反応を抑制し、免疫系のがんに対する制御を妨げる役割を果たしています。