Kardiotoxische Medikamente durch maschinelles Lernen optimieren: Ein Framework zur Reduzierung der hERG-Hemmung bei gleichzeitiger Erhaltung der pharmakologischen Wirksamkeit

Core Concepts

Ein maschinelles Lernframework zur Optimierung kardiotoxischer Medikamente, um deren hERG-Kanalaktivität zu reduzieren, während die pharmakologische Wirksamkeit erhalten bleibt.

Abstract

Das CardioGenAI-Framework kombiniert generative und diskriminative maschinelle Lernmodelle, um kardiotoxische Verbindungen für eine reduzierte hERG-Kanalaktivität bei gleichzeitiger Erhaltung ihrer pharmakologischen Wirkung neu zu entwickeln. Das Framework umfasst: Ein autoreggressives Transformer-Modell, das gültige Moleküle unter Berücksichtigung des Molekülgerüsts und der ADMET-Eigenschaften der Eingabeverbindung generiert. Diskriminative Tiefenlernmodelle zur Vorhersage der Aktivität gegenüber den hERG-, NaV1.5- und CaV1.2-Kanälen, um die generierten Moleküle zu filtern. Eine chemische Raumdarstellung, um die gefilterten generierten Moleküle mit der Eingabeverbindung zu vergleichen und ähnliche Moleküle mit reduzierter hERG-Aktivität zu identifizieren. Das Framework wurde auf das FDA-zugelassene Medikament Pimozid angewendet, das eine hohe Affinität zum hERG-Kanal aufweist. Unter den generierten Kandidaten befindet sich Fluspirilene, eine Verbindung derselben Wirkstoffklasse wie Pimozid, die jedoch eine über 700-fach schwächere Bindung an den hERG-Kanal zeigt.

Stats

Das Medikament Pimozid hat einen experimentell bestimmten hERG-Kanal-pIC50-Wert von 8,520, während unser Regressionsmodell einen Wert von 7,629 vorhersagt. Unter den 100 generierten Verbindungen hat Fluspirilene einen vorhergesagten hERG-Kanal-pIC50-Wert von 5,785 (experimentell: 5,638), im Vergleich zu 7,629 (experimentell: 8,520) für Pimozid.

Quotes

"Kardiotoxizität durch Medikamente ist ein großes Gesundheitsproblem und führt häufig zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen durch die Blockade des spannungsgesteuerten hERG-Kaliumkanals." "Es ist daher von großem Interesse, fortschrittliche Methoden zu entwickeln, um hERG-aktive Verbindungen in frühen Phasen der Medikamentenentwicklung zu identifizieren und kommerziell erhältliche Medikamente für eine reduzierte hERG-Aktivität zu optimieren."

Key Insights Distilled From

CardioGenAI

by Gregory W. K... at arxiv.org 03-13-2024

https://arxiv.org/pdf/2403.07632.pdf

Deeper Inquiries

Wie könnte das CardioGenAI-Framework erweitert werden, um auch andere kardiotoxische Endpunkte wie die Aktivität gegenüber den Natrium- und Calciumkanälen NaV1.5 und CaV1.2 bei der Optimierung zu berücksichtigen?

Um das CardioGenAI-Framework zu erweitern und auch andere kardiotoxische Endpunkte wie die Aktivität gegenüber den Natrium- und Calciumkanälen NaV1.5 und CaV1.2 zu berücksichtigen, könnten zusätzliche ML-Modelle entwickelt werden, die spezifisch auf die Vorhersage der Aktivität gegen diese Kanäle abzielen. Diese Modelle könnten ähnlich den bereits vorhandenen Modellen für die hERG-Aktivität aufgebaut sein, jedoch mit den entsprechenden Daten für NaV1.5 und CaV1.2 trainiert werden. Durch die Integration dieser Modelle in das CardioGenAI-Framework könnten dann Moleküle generiert und optimiert werden, die nicht nur eine reduzierte hERG-Aktivität aufweisen, sondern auch eine geringe Aktivität gegenüber den Natrium- und Calciumkanälen, um die kardiotoxischen Effekte weiter zu minimieren.

Welche Herausforderungen und Einschränkungen bestehen bei der Verwendung von maschinellen Lernmodellen zur Vorhersage der Kardiotoxizität im Vergleich zu experimentellen Methoden?

Die Verwendung von maschinellen Lernmodellen zur Vorhersage der Kardiotoxizität bietet viele Vorteile, wie Geschwindigkeit, Kosteneffizienz und die Möglichkeit, große Datenmengen zu verarbeiten. Allerdings gibt es auch Herausforderungen und Einschränkungen: Datenqualität: Die Qualität der Trainingsdaten ist entscheidend für die Leistung von ML-Modellen. Wenn die Daten unvollständig oder ungenau sind, können die Vorhersagen fehlerhaft sein. Interpretierbarkeit: ML-Modelle sind oft als "Black Boxes" bekannt, was bedeutet, dass es schwierig sein kann, die Entscheidungsfindung des Modells zu verstehen. Dies kann die Akzeptanz in regulierten Branchen erschweren. Übertragbarkeit: Die Übertragbarkeit von ML-Modellen auf neue Datensätze oder Bedingungen kann eine Herausforderung darstellen. Modelle, die auf bestimmten Trainingsdaten basieren, können möglicherweise nicht gut auf neue Situationen angewendet werden. Ethik und Bias: ML-Modelle können durch ungleiche Datenrepräsentationen oder Voreingenommenheiten in den Trainingsdaten verzerrte Ergebnisse liefern, was zu ethischen Bedenken führen kann.

Wie könnte das CardioGenAI-Framework in Zukunft mit generativen Modellen für die Arzneimittelentdeckung kombiniert werden, um die Entwicklung neuer Medikamente mit verbesserter kardiovaskulärer Sicherheit zu unterstützen?

Die Kombination des CardioGenAI-Frameworks mit generativen Modellen für die Arzneimittelentdeckung könnte die Entwicklung neuer Medikamente mit verbesserter kardiovaskulärer Sicherheit erheblich vorantreiben. Durch die Integration von generativen Modellen, die in der Lage sind, neue Moleküle mit gewünschten Eigenschaften zu entwerfen, könnten gezielt Verbindungen erzeugt werden, die eine minimale kardiotoxische Wirkung haben. Diese neu generierten Moleküle könnten dann durch das CardioGenAI-Framework weiter optimiert werden, um sicherzustellen, dass sie eine reduzierte Aktivität gegenüber kardiotoxischen Kanälen wie hERG, NaV1.5 und CaV1.2 aufweisen. Auf diese Weise könnte die Kombination beider Ansätze die Effizienz und Genauigkeit bei der Entwicklung sicherer Medikamente mit verbesserten kardiovaskulären Profilen erheblich steigern.