Optogenetisch gesteuerte Produktion von Itaconat durch Escherichia coli: Hybrides physikbasiertes Modell und modellprädiktive Regelung

Core Concepts

Ein hybrides physikbasiertes dynamisches Modell, das maschinelles Lernen mit Flussbilanzanalyse kombiniert, ermöglicht eine vereinfachte modellprädiktive Regelung zur Optimierung der Itaconatproduktion in Escherichia coli.

Abstract

Der Artikel präsentiert einen hybriden physikbasierten Modellierungsansatz für die metabolische Cybernetik, der Flussbilanzanalyse (FBA) mit maschinellem Lernen kombiniert. Dieser Ansatz wird am Beispiel der optogenetisch gesteuerten Itaconatproduktion in Escherichia coli demonstriert.
Zunächst wird das hybride Modell für prokaryotische Zellen entwickelt, das die Dynamik der Expression manipulierbarer Enzyme mit den resultierenden Stoffwechselflüssen verknüpft. Dazu werden neuronale Netzwerke verwendet, um die Beziehung zwischen Enzymkonzentrationen und Austauschflüssen, die durch FBA-Simulationen ermittelt wurden, abzubilden.
Anschließend wird das hybride Modell in ein modellprädiktives Regelungskonzept für metabolische Cybernetik integriert. Dabei wird ein Optimierungsproblem formuliert, das die Produktionseffizienz maximiert, indem die Expressionsrate des manipulierbaren Enzyms cis-Aconitat-Decarboxylase gesteuert wird. Zusätzlich wird ein Schätzalgorithmus entwickelt, um nicht direkt messbare intrazelluläre Zustände zu rekonstruieren.
Der vorgeschlagene Ansatz wird schließlich in einer Fallstudie zur optogenetisch gesteuerten Itaconatproduktion in E. coli demonstriert. Die Ergebnisse zeigen, dass das hybride physikbasierte Modell die Komplexität der Optimierung, Regelung und Zustandsschätzung in metabolischen Cybernetik-Systemen deutlich reduzieren kann.

Stats

Die Flussbilanzanalyse sagt vorher, dass die Austauschflüsse von Itaconat, Acetat und Biomasse linear mit der Konzentration des Enzyms cis-Aconitat-Decarboxylase variieren.
Die maximale Itaconatproduktionsrate beträgt 3,476 mmol/g/h, was bei einer Glucoseaufnahmerate von 3,48 mmol/g/h auftritt.
Die maximale Biomasseproduktionsrate beträgt 0,277 h-1 ohne Itaconatproduktion.

Quotes

"Ein hybrides physikbasiertes dynamisches Modell, das maschinelles Lernen mit Flussbilanzanalyse kombiniert, ermöglicht eine vereinfachte modellprädiktive Regelung zur Optimierung der Itaconatproduktion in Escherichia coli."
"Der vorgeschlagene Ansatz zeigt, dass das hybride physikbasierte Modell die Komplexität der Optimierung, Regelung und Zustandsschätzung in metabolischen Cybernetik-Systemen deutlich reduzieren kann."

Key Insights Distilled From

Hybrid physics-informed metabolic cybergenetics

by Seba... at arxiv.org 03-26-2024

https://arxiv.org/pdf/2401.00670.pdf

Deeper Inquiries

Wie könnte man das hybride Modell erweitern, um auch andere Arten von Rückkopplungen zwischen Genexpression und Stoffwechsel zu berücksichtigen, z.B. die Regulation von Enzymen auf post-translationaler Ebene?

Um das hybride Modell zu erweitern und auch andere Arten von Rückkopplungen zwischen Genexpression und Stoffwechsel zu berücksichtigen, insbesondere die Regulation von Enzymen auf post-translationaler Ebene, könnten folgende Schritte unternommen werden:

Integration von Post-translationaler Regulation: Das Modell könnte um zusätzliche Gleichungen erweitert werden, die die Dynamik der post-translationalen Modifikationen von Enzymen berücksichtigen. Dies könnte die Phosphorylierung, Glykosylierung oder andere Modifikationen umfassen, die die Aktivität von Enzymen beeinflussen.

Einbeziehung von Signaltransduktionswegen: Durch die Integration von Signaltransduktionswegen, die die post-translationale Regulation von Enzymen steuern, könnte das Modell komplexere Regulationsmechanismen erfassen. Dies würde eine detailliertere Darstellung der zellulären Reaktionen auf verschiedene Umweltbedingungen ermöglichen.

Verwendung von Multi-Level-Modellen: Durch die Kombination von verschiedenen Modellierungsebenen, z.B. durch die Integration von Netzwerkmodellen für Signaltransduktionswege mit kinetischen Modellen für den Stoffwechsel, könnte ein umfassenderes Verständnis der zellulären Regulation erreicht werden.

Machine Learning zur Modellierung von Post-translationaler Regulation: Machine-Learning-Techniken könnten verwendet werden, um komplexe Zusammenhänge zwischen post-translationalen Modifikationen und Stoffwechselreaktionen zu modellieren. Dies könnte die Entwicklung prädiktiver Modelle für die Regulation von Enzymen auf post-translationaler Ebene ermöglichen.

Durch die Berücksichtigung dieser Aspekte könnte das hybride Modell erweitert werden, um eine umfassendere Darstellung der Regulation von Genexpression und Stoffwechsel in Zellen zu ermöglichen.

Wie könnte man das Konzept der metabolischen Cybernetik auf andere Anwendungen jenseits der Produktionsoptimierung, wie z.B. die Steuerung von Zellphänotypen für therapeutische Zwecke, übertragen?

Das Konzept der metabolischen Cybernetik könnte auf andere Anwendungen jenseits der Produktionsoptimierung, wie die Steuerung von Zellphänotypen für therapeutische Zwecke, übertragen werden, indem folgende Schritte unternommen werden:

Zelluläre Reprogrammierung: Durch die gezielte Modulation von Genexpression und Stoffwechsel in Zellen könnten therapeutische Ziele wie die Umprogrammierung von Zellphänotypen erreicht werden. Dies könnte die Entwicklung von Therapien für Krankheiten wie Krebs oder degenerative Erkrankungen vorantreiben.

Personalisierte Medizin: Die metabolische Cybernetik könnte genutzt werden, um personalisierte Therapien zu entwickeln, die auf die individuellen Stoffwechselprofile von Patienten zugeschnitten sind. Dies könnte die Wirksamkeit von Behandlungen verbessern und Nebenwirkungen reduzieren.

Regenerative Medizin: Durch die gezielte Steuerung von Zellphänotypen könnte die metabolische Cybernetik in der regenerativen Medizin eingesetzt werden, um die Differenzierung von Stammzellen in spezifische Zelltypen zu lenken. Dies könnte die Entwicklung von Geweberegenerationsstrategien vorantreiben.

Krankheitsmodellierung und Wirkstoffentwicklung: Die Anwendung der metabolischen Cybernetik in der Modellierung von Krankheiten und der Wirkstoffentwicklung könnte dazu beitragen, die zugrunde liegenden Stoffwechselmechanismen von Krankheiten zu verstehen und neue Therapien zu identifizieren.

Durch die Anwendung der metabolischen Cybernetik auf therapeutische Anwendungen könnten innovative Ansätze zur Behandlung von Krankheiten entwickelt werden, die auf die Regulation von Genexpression und Stoffwechsel in Zellen abzielen.