マリネスコ-ショーグレン症候群マウスにおいて、トラゾドン、ジベンゾイルメタン、タウロウルソデオキシコール酸は運動機能障害と神経変性を予防しない

Core Concepts

マリネスコ-ショーグレン症候群の遺伝性多系統疾患に対して、トラゾドン、ジベンゾイルメタン、タウロウルソデオキシコール酸は運動機能障害と神経変性を予防できない。

Abstract

マリネスコ-ショーグレン症候群(MSS)は、SIL1遺伝子の機能喪失変異に関連する遺伝性の多系統疾患である。以前の研究で、PERK阻害薬のGSK2606414がwoozyマウスのプルキンエ細胞変性と運動失調の発症を遅らせることが分かった。しかし、GSK2606414には膵臓への毒性があり、woozyフェノタイプを完全に救助できない。
本研究では、PERKシグナルを部分的に阻害し神経保護作用のあるトラゾドンとジベンゾイルメタン(DBM)、およびタンパク質折り畳みを促進するタウロウルソデオキシコール酸(TUDCA)の効果を検討した。4週齢から9週齢までの5週間、症状発症前の段階からマウスに慢性投与した。
トラゾドンは、ビーム歩行テストでわずかに運動機能を改善したが、プルキンエ細胞のCHOP発現やプルキンエ細胞変性を抑制しなかった。DBMとTUDCAは、運動機能や神経変性に全く効果がなかった。薬物動態解析では、woozyマウスにおける代謝動態の変化は認められなかった。
以上の結果から、トラゾドン、DBM、TUDCAは、他の神経変性疾患モデルマウスで有効だった用量設定にもかかわらず、MSS前臨床モデルでは疾患修飾効果を示さないことが明らかになった。

Stats

woozyマウスのビーム歩行テストでは、7週齢から有意な運動機能障害が認められた。
トラゾドン投与woozyマウスは、ビーム歩行テストの成績が対照群に比べ若干良好だった。
プルキンエ細胞のCHOP陽性細胞数は、トラゾドン、DBM、TUDCA投与群とコントロール群で差がなかった。
トラゾドンおよびその主代謝物m-CPPの薬物動態は、woozyマウスとC57BL/6Jマウスで大きな違いはなかった。

Quotes

なし

Key Insights Distilled From

Trazodone, dibenzoylmethane and tauroursodeoxycholic acid do not prevent motor dysfunction and neurodegeneration in Marinesco-Sjögren syndrome mice

by Lavigna,G., ... at www.biorxiv.org 05-03-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.30.591862v1

Deeper Inquiries

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マリネスコ-ショーグレン症候群の発症メカニズムにおいて、SIL1以外の因子が関与している可能性は排除されていません。研究では、SIL1の機能喪失が病態の主要な要因であることが示唆されていますが、他の因子が病態に影響を与える可能性も考えられます。特に、SIL1と相互作用するタンパク質や他のシャペロンタンパク質が、病態の進行に関与している可能性があります。さらなる研究が必要ですが、SIL1以外の因子がマリネスコ-ショーグレン症候群の病態にどのように関与しているかを理解することが重要です。

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PERK経路以外の細胞ストレス応答経路を標的とした治療アプローチは検討されるべきです。本研究では、PERK経路を標的とした治療法がマリネスコ-ショーグレン症候群の治療に有効でなかったことが示されました。そのため、他の細胞ストレス応答経路を標的とした治療法が有効である可能性があります。例えば、IRE1やATF6などの他のUPR経路の調節を通じて、細胞のストレス応答を改善するアプローチが考えられます。さらなる研究によって、新たな治療標的が特定される可能性があります。

SIL1機能の回復を目指した遺伝子治療は、マリネスコ-ショーグレン症候群の治療に有望か

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SIL1機能の回復を目指した遺伝子治療は、マリネスコ-ショーグレン症候群の治療に非常に有望です。過去の研究では、野生型SIL1アレルの再導入やSIL1ホモログである150-kDa酸素調節タンパク質（ORP150、GRP170とも呼ばれる）の遺伝子導入が、woozyマウスの表現型を完全に回復させることが示されています。これは、SIL1の機能を回復させることがマリネスコ-ショーグレン症候群の病態を逆転させる可能性があることを示唆しています。遺伝子治療は、SIL1の機能を正常化することで病態を修復し、症状の進行を遅らせる可能性があります。今後の研究によって、遺伝子治療がマリネスコ-ショーグレン症候群の治療法として実現可能かどうかがさらに明らかになるでしょう。