Core Concepts
LRRK2와 LRRK1은 도파민성 신경세포의 생존에 필수적인 역할을 한다. LRRK 유전자 결손은 도파민성 신경세포의 점진적인 손실을 유발한다.
Abstract
이 연구는 LRRK2와 그 동족 단백질 LRRK1이 도파민성 신경세포의 생존에 필수적인 역할을 한다는 것을 보여준다. 연구진은 도파민 수송체 Cre (DAT-Cre) 유전자 발현 마우스를 이용하여 도파민성 신경세포 특이적으로 LRRK1과 LRRK2를 결손시킨 LRRK 조건부 이중 결손 (cDKO) 마우스를 개발하였다.
LRRK cDKO 마우스는 정상적인 생존율과 체중을 보였지만, 20개월과 24개월 령에서 흑질 내 도파민성 신경세포의 점진적인 감소를 나타냈다. 이러한 도파민성 신경세포 퇴행은 세포자멸사 증가와 미세아교세포 활성화 증가, 그리고 선조체의 도파민 말단 감소와 동반되었다. 또한 이러한 도파민성 신경세포 손실은 운동 기능 장애를 선행하였다.
한편, LRRK cDKO 마우스의 흑질 신경세포에서는 전자현미경 분석 결과 전자밀도가 높은 소포체의 축적 증가가 관찰되지 않았다. 이는 전신 LRRK 이중 결손 마우스에서 관찰된 바와 달리, 도파민성 신경세포 특이적 LRRK 결손에서는 자식작용-용해소체 경로 조절에 LRRK의 역할이 두드러지지 않음을 시사한다.
이 연구 결과는 LRRK가 도파민성 신경세포의 생존에 필수적인 역할을 한다는 것을 명확히 보여주며, LRRK2 돌연변이가 도파민성 신경세포 손실을 유발할 수 있다는 가능성을 제시한다.
Stats
15개월령 LRRK cDKO 마우스의 흑질 내 도파민성 신경세포 수는 대조군과 유사하였다.
20개월령 LRRK cDKO 마우스의 흑질 내 도파민성 신경세포 수는 대조군에 비해 유의하게 감소하였다.
24개월령 LRRK cDKO 마우스의 흑질 내 도파민성 신경세포 수는 대조군에 비해 더 크게 감소하였다.
24개월령 LRRK cDKO 마우스의 흑질 내 NeuN+ 신경세포 수도 대조군에 비해 유의하게 감소하였다.
24개월령 LRRK cDKO 마우스의 흑질 내 활성 Caspase-3+/TH+ 세포(세포자멸사 도파민성 신경세포)가 대조군에 비해 유의하게 증가하였다.
24개월령 LRRK cDKO 마우스의 선조체 내 TH 면역반응성이 대조군에 비해 유의하게 감소하였다.
Quotes
"LRRK2와 그 동족 단백질 LRRK1은 도파민성 신경세포의 생존에 필수적인 역할을 한다."
"LRRK 유전자 결손은 도파민성 신경세포의 점진적인 손실을 유발한다."