ドパミン作動性ニューロンの生存に対するロイシンリッチリピートキナーゼの細胞自律的な役割

Core Concepts

LRRK2およびその機能的相同体LRRK1は、加齢に伴う黒質緻密部ドパミン作動性ニューロンの生存に本質的な役割を果たす。

Abstract

本研究では、ドパミン作動性ニューロン特異的なLRRK条件付き二重ノックアウト(cDKO)マウスを作製し、LRRKがドパミン作動性ニューロンの生存に重要な役割を果たすことを明らかにした。 まず、floxedLRRK1およびfloxedLRRK2マウスを作製し、それらをDAT-Cre KIマウスと交配してドパミン作動性ニューロン特異的なLRRKcDKOマウスを作出した。cDKOマウスは正常な体重と生存率を示したが、加齢に伴う黒質緻密部ドパミン作動性ニューロンの選択的な減少を示した。この神経変性は、アポトーシスの増加と微小グリア細胞の活性化の亢進に伴っていた。一方、電子顕微鏡解析では、全身性LRRKDKOマウスにみられる黒質ニューロンの電子密度の高い空胞の蓄積は観察されなかった。 これらの結果は、LRRKがドパミン作動性ニューロンの生存に本質的な役割を果たすことを明確に示しており、LRRK2変異がこの重要な生理学的機能を損なうことで、パーキンソン病におけるドパミン作動性ニューロンの変性につながる可能性を示唆している。

Stats

15ヶ月齢のLRRKcDKOマウスの黒質緻密部ドパミン作動性ニューロン数は、対照マウスと同程度であった。 20ヶ月齢のLRRKcDKOマウスの黒質緻密部ドパミン作動性ニューロン数は、対照マウスに比べて有意に減少していた。 24ヶ月齢のLRRKcDKOマウスの黒質緻密部ドパミン作動性ニューロン数は、さらに減少していた。 24ヶ月齢のLRRKcDKOマウスの黒質緻密部のNeuN陽性ニューロン数は、対照マウスに比べて有意に減少していた。 24ヶ月齢のLRRKcDKOマウスの黒質緻密部のアポトーシス陽性ドパミン作動性ニューロン数は、対照マウスに比べて有意に増加していた。 24ヶ月齢のLRRKcDKOマウスの線条体のTH免疫反応性は、対照マウスに比べて有意に減少していた。

Quotes

"LRRK2変異がこの重要な生理学的機能を損なうことで、パーキンソン病におけるドパミン作動性ニューロンの変性につながる可能性を示唆している。" "これらの結果は、LRRKがドパミン作動性ニューロンの生存に本質的な役割を果たすことを明確に示している。"

Key Insights Distilled From

Cell autonomous role of leucine-rich repeat kinase in protection of dopaminergic neuron survival

by Kang,J., Hua... at www.biorxiv.org 10-10-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.10.06.561293v5

Deeper Inquiries

LRRK1とLRRK2の機能的な違いはどのようなものか、今後の研究でさらに明らかにされるべきだろうか

LRRK1とLRRK2は、構造的には類似していますが、機能的な違いが存在します。LRRK1はLRRK2と同様に広く発現しており、LRRK2の欠損による影響を補償する可能性があります。しかし、LRRK1とLRRK2の機能的な相違点はまだ完全には解明されていません。今後の研究では、LRRK1とLRRK2の異なる生物学的機能や相互作用に焦点を当て、それらが神経細胞の生存や機能に及ぼす影響を詳細に調査することが重要です。

LRRK欠損によるドパミン作動性ニューロンの変性以外に、他の神経細胞集団への影響はないのだろうか

LRRKの欠損がドパミン作動性ニューロンに与える影響に加えて、他の神経細胞集団への影響も考慮する必要があります。特に、LRRKの機能は広範囲に及び、神経細胞間の相互作用や神経回路の維持に重要な役割を果たしている可能性があります。したがって、LRRKの欠損が他の神経細胞集団に及ぼす影響を詳細に調査し、その神経細胞集団への影響がパーキンソン病の病態にどのように関連しているかを明らかにすることが重要です。

LRRKがドパミン作動性ニューロンの生存に重要な役割を果たすという知見は、パーキンソン病の新しい治療法の開発につながる可能性はあるのだろうか

LRRKがドパミン作動性ニューロンの生存に重要な役割を果たすことが示されたことは、パーキンソン病の新しい治療法の開発に大きな可能性を示唆しています。LRRKに焦点を当てた治療法の開発は、LRRK関連の遺伝子変異によって引き起こされるパーキンソン病の病態生理学を理解し、それに対する効果的な治療法を開発するための重要なステップとなります。さらに、LRRKの機能を正常化する治療法やLRRKに関連するシグナル伝達経路を標的とする治療法の開発が、将来的にパーキンソン病の治療に革新的なアプローチをもたらす可能性があります。