ワイルドタイプp53を持つがんにおける新しい不活性化メカニズム:PITAR、DNA損傷誘導性のがん/精巣長鎖非コーディングRNA、はTRIM28 mRNAを結合して安定化することでp53を不活性化する

Core Concepts

PITARはTRIM28 mRNAと結合して安定化し、TRIM28タンパク質レベルを上昇させることで、p53のユビキチン化を促進し、p53タンパク質レベルを低下させる。これにより、DNA損傷応答を抑制する。

Abstract

本研究では、長鎖非コーディングRNA(lncRNA)PITARがp53の新しい不活性化メカニズムを明らかにしている。
PITARは、がん/精巣特異的に高発現しており、グリオブラストーマ(GBM)およびグリオーマ幹細胞(GSC)で高発現している。PITARはTRIM28 mRNAと直接結合し、TRIM28 mRNAの安定性を高めることで、TRIM28タンパク質レベルを上昇させる。TRIM28はp53特異的なE3ユビキチンリガーゼであり、p53のユビキチン化を促進してp53タンパク質レベルを低下させる。
PITARはDNA損傷によっても誘導されるが、この誘導はp53非依存的である。PITARの誘導によりTRIM28が上昇し、p53の応答が減弱される。このようにPITARはDNA損傷応答を抑制する不整合なフィードフォワードループを形成する。
PITARのノックダウンはワイルドタイプp53を持つGSCの増殖を抑制し、in vivoでもグリオーマ腫瘍の成長を減少させた。一方、PITARの過剰発現は腫瘍成長を促進し、テモゾロミド耐性を誘導した。これらの結果から、PITARはグリオーマにおける新しいがん治療標的となる可能性が示された。

Stats

PITARはグリオブラストーマ(GBM)およびグリオーマ幹細胞(GSC)で高発現している。
PITARはDNA損傷によって誘導される。
PITARのノックダウンはワイルドタイプp53を持つGSCの増殖を抑制し、in vivoでもグリオーマ腫瘍の成長を減少させる。
PITARの過剰発現は腫瘍成長を促進し、テモゾロミド耐性を誘導する。

Quotes

"PITARはTRIM28 mRNAと直接結合し、TRIM28 mRNAの安定性を高めることで、TRIM28タンパク質レベルを上昇させる。"
"PITARはDNA損傷によっても誘導されるが、この誘導はp53非依存的である。PITARの誘導によりTRIM28が上昇し、p53の応答が減弱される。"
"PITARのノックダウンはワイルドタイプp53を持つGSCの増殖を抑制し、in vivoでもグリオーマ腫瘍の成長を減少させた。一方、PITARの過剰発現は腫瘍成長を促進し、テモゾロミド耐性を誘導した。"

Key Insights Distilled From

PITAR, a DNA damage-inducible Cancer/Testis long noncoding RNA, inactivates p53 by binding and stabilizing TRIM28 mRNA

by Jana,S., Mon... at www.biorxiv.org 04-12-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.04.11.536370v2

Deeper Inquiries

PITARはどのようなメカニズムでDNA損傷応答を抑制しているのか?

PITARはDNA損傷によって活性化され、p53非依存的な経路を介してDNA損傷応答を抑制しています。具体的には、DNA損傷によってPITARの発現が増加し、TRIM28 mRNAと結合して estabilize します。この結合により、TRIM28の発現が増加し、TRIM28はp53をubiquitination によって分解することでp53の活性を抑制します。このように、PITARはDNA損傷応答におけるp53の機能を抑制するメカニズムを介して、DNA損傷応答を制御しています。

PITARはp53非依存的な経路を介してどのような生物学的機能を発揮しているのか?

PITARはp53非依存的な経路を介して、様々な生物学的機能を発揮しています。例えば、PITARはTRIM28 mRNAと結合してTRIM28の estabilize を促進し、これによりp53のubiquitination が増加してp53の活性を抑制します。また、PITARはDNA損傷によって活性化され、p53の活性を抑制することで、細胞周期の制御やアポトーシスなどの細胞生物学的プロセスに影響を与えます。さらに、PITARはがん幹細胞の増殖や薬剤耐性の調節にも関与しています。これらの機能は、p53非依存的な経路を介して調節されており、がんの進行や治療抵抗性に影響を与える可能性があります。

PITARを標的とした新規治療法の開発にはどのような課題があるか?

PITARを標的とした新規治療法の開発にはいくつかの課題が存在します。まず、PITARの生物学的機能や相互作用メカニズムを詳しく理解する必要があります。PITARががんの進行や治療抵抗性にどのように関与しているかを明らかにすることが重要です。さらに、PITARを標的とした治療法の開発には、効果的なデリバリーシステムや副作用のリスク管理などの課題もあります。また、がんの個体差や病態の複雑さを考慮して、PITARを標的とした治療法の個別化や組み合わせ療法の検討も重要です。これらの課題を克服するためには、さらなる研究と臨床試験が必要となります。