ネオモルフィックなidh-1変異体はビタミンB12依存性の一炭素代謝の増加により感受性を示す

Core Concepts

idh-1ネオモルフィック変異体はビタミンB12依存的に一炭素代謝の枯渇を引き起こし、致死的な表現型を引き起こす。

Abstract

本研究では、Caenorhabditis elegansにおけるidh-1ネオモルフィック変異体の影響を調べた。idh-1ネオモルフィック変異体はD-2-ヒドロキシグルタル酸(D-2HG)を蓄積させるが、これはΔdhgd-1変異体とは異なる代謝的影響を示した。特に、ビタミンB12の添加がidh-1ネオモルフィック変異体の胚致死性を悪化させることが分かった。この致死性はグリシン開裂系の阻害や一炭素供与体の補充によって改善されることから、idh-1ネオモルフィック変異体はビタミンB12依存的に一炭素代謝の枯渇を引き起こすことが示された。一方、Δdhgd-1変異体の致死性はビタミンB12によって改善される。このように、二つのD-2HG蓄積モデルの違いを比較することで、D-2HGが引き起こす代謝的影響の違いが明らかになった。

Stats

idh-1ネオモルフィック変異体ではD-2HGが蓄積するが、idh-2ネオモルフィック変異体では蓄積しない idh-1ネオモルフィック変異体にビタミンB12を添加すると、D-2HG量が増加する idh-1ネオモルフィック変異体にビタミンB12を添加すると、胚致死性が増加する idh-1ネオモルフィック変異体にグリシン開裂系の遺伝子をノックダウンすると、ビタミンB12添加による胚致死性がさらに増加する idh-1ネオモルフィック変異体にビタミンB12を添加した際の胚致死性は、一炭素供与体のギ酸の添加によって改善される idh-1ネオモルフィック変異体にビタミンB12を添加した際の胚致死性は、メチオニン/SAサイクルの遺伝子をノックダウンすることで改善される

Quotes

"idh-1ネオモルフィック変異体はビタミンB12依存的に一炭素代謝の枯渇を引き起こし、致死的な表現型を引き起こす。" "二つのD-2HG蓄積モデルの違いを比較することで、D-2HGが引き起こす代謝的影響の違いが明らかになった。"

Key Insights Distilled From

idh-1 neomorphic mutation confers sensitivity to vitamin B12 via increased dependency on one-carbon metabolism in Caenorhabditis elegans

by Ponomarova,O... at www.biorxiv.org 03-14-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.13.584865v1

Deeper Inquiries

idh-1ネオモルフィック変異体の代謝的影響は、他の生物種や組織でも同様に観察されるだろうか。

idh-1ネオモルフィック変異体の代謝的影響は、他の生物種や組織でも同様に観察される可能性があります。D-2ヒドロキシグルタレート（D-2HG）の蓄積は、がんやその他の疾患と関連しており、代謝の重要な変化を引き起こす可能性があります。例えば、IDH1やIDH2のネオモルフィック変異によるD-2HGの蓄積は、多くのがんで観察されています。これらの変異は、α-ケトグルタレートからD-2HGへの変換を促進し、細胞機能を乱します。このような影響は、他の生物種や組織でも同様に現れる可能性があります。したがって、idh-1ネオモルフィック変異体の代謝的影響は、広範囲にわたる生物学的影響を持つ可能性があります。

idh-1ネオモルフィック変異体の一炭素代謝の枯渇は、がん細胞の増殖や生存にどのような影響を及ぼすだろうか。

idh-1ネオモルフィック変異体の一炭素代謝の枯渇は、がん細胞の増殖や生存に重大な影響を及ぼす可能性があります。一炭素ユニットは、核酸合成やメチル化反応などの重要な生化学的プロセスに必要な代謝中間体です。そのため、一炭素代謝の枯渇は、がん細胞の生存と増殖に必要なプロセスに影響を与える可能性があります。特に、メチオニン/S-アデノシルメチオニン（Met/SAM）サイクルなど、がん細胞の代謝に重要な経路が影響を受ける可能性があります。このような影響は、がん細胞の代謝プロセスを乱し、細胞の増殖や生存能力を脅かす可能性があります。

一炭素代謝の枯渇は、神経系の発達や機能にどのような影響を及ぼすだろうか。

一炭素代謝の枯渇は、神経系の発達や機能に深刻な影響を及ぼす可能性があります。神経系は、一炭素ユニットを必要とする多くの生化学的プロセスに依存しており、その供給が不足すると神経系の発達や機能に支障が生じる可能性があります。特に、メチオニン/S-アデノシルメチオニン（Met/SAM）サイクルなど、神経系における重要なメチル化反応に影響を与える可能性があります。一炭素代謝の枯渇は、神経系における重要な代謝プロセスを乱し、神経細胞の機能や相互作用に影響を及ぼす可能性があります。その結果、神経系の発達や機能に重大な影響をもたらす可能性があります。