乳がん肺転移に対する同種自然キラー細胞療法は樹状細胞とT細胞を活性化し、低負荷転移に効果的に作用する

Core Concepts

同種自然キラー細胞療法は、低負荷の乳がん肺転移に対して長期生存を促進し、腫瘍特異的な保護性T細胞応答を誘導する。

Abstract

本研究では、IL-15とIL-12で刺激した同種自然キラー細胞を用いた療法の効果を検討した。

原発腫瘍切除後の低負荷肺転移マウスでは、同種自然キラー細胞療法が長期生存を促進した。この効果にはCD8+T細胞が必須であり、CD4+T細胞も寄与していた。
同種自然キラー細胞療法は、肺転移巣における樹状細胞(cDC1、cDC2)の活性化を促進した。特に、IFN-γ産生能を持つ自然キラー細胞の移入が重要であった。
樹状細胞の活性化に伴い、肺転移巣のFoxp3-CD4+T細胞、naive CD8+T細胞、幹細様CD8+T細胞の活性化が亢進した。
同種自然キラー細胞療法を受けた生存マウスは、腫瘍特異的な免疫記憶を獲得していた。
臨床試験では、6人の進行がん患者に対する自家自然キラー細胞療法が安全で有効性を示唆する結果であった。
以上より、同種自然キラー細胞療法は、低負荷の乳がん肺転移に対して樹状細胞-T細胞軸を活性化することで治療効果を発揮すると考えられる。

Stats

原発腫瘍重量と肺転移の数および面積には正の相関がある。
原発腫瘍切除後の長期生存率は18%であった。
同種自然キラー細胞移入群では、95-400 mgの原発腫瘍重量群で有意な生存期間の延長と長期生存率の改善が見られた。
同種自然キラー細胞療法を受けた生存マウスは、EO771再接種に対して83%が生存したが、B16F10再接種では全例死亡した。

Quotes

自然キラー細胞は、T細胞非依存的に肺転移を抑制することが知られている。
自家自然キラー細胞療法は、転移性固形腫瘍患者に対して限定的な臨床効果しか示していない。

Key Insights Distilled From

Syngeneic natural killer cell therapy activates dendritic and T cells in metastatic lungs and effectively treat low-burden metastases

by Huang,S.-W.,... at www.biorxiv.org 05-05-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.03.592329v1

Deeper Inquiries

同種自然キラー細胞療法の効果発現機序において、自然キラー細胞と樹状細胞の直接的な相互作用はどのように重要か。

この研究によれば、同種IL-15/IL-12で調整されたNK細胞療法は、転移性肺腫瘍を持つマウスの長期生存を促進しました。この効果は、腫瘍特異的な保護的T細胞応答を誘導することが示唆されています。さらに、NK細胞療法は、転移性肺におけるcDC1およびcDC2の活性化を増強し、腫瘍特異的CD8+ T細胞応答を促進します。NK細胞のIFN-γがこれらの効果に不可欠であることから、転移したNK細胞と肺cDCとの直接的な相互作用が示唆されます。これにより、NK細胞がcDCを活性化し、その後cDCがT細胞を活性化するシナリオが強調されます。

同種自然キラー細胞療法の効果は、腫瘍抗原特異性の獲得とどのように関連しているか。

NK細胞療法による腫瘍抗原特異的なT細胞応答は、NK細胞が転移性肺におけるcDC1およびcDC2の活性化を増強することによって促進されます。この活性化されたcDCは、細胞関連および可溶性抗原をCD4+およびCD8+ T細胞に提示し、T細胞の活性化を促進します。さらに、NK細胞療法により、肺内のFoxp3-CD4+およびCD8+ T細胞のレベルが増加し、腫瘍特異的な保護的免疫応答が誘導されます。したがって、NK細胞療法は腫瘍抗原特異的なT細胞応答を促進し、腫瘍に対する免疫応答を強化します。

同種自然キラー細胞療法の効果を最大化するためには、どのような自然キラー細胞サブセットの活性化が重要か。

NK細胞療法の効果を最大化するためには、IL-15/IL-12で調整されたNK細胞が重要です。これらのNK細胞は、腫瘍細胞との相互作用により、腫瘍細胞の死滅を引き起こし、IFN-γの産生を増加させます。さらに、NK細胞療法により、転移性肺におけるcDC1およびcDC2の活性化が増強され、腫瘍特異的なCD8+ T細胞応答が誘導されます。特に、NK細胞のIFN-γがこれらの効果に不可欠であることから、NK細胞サブセットの中でもIFN-γ産生能力を持つサブセットの活性化が重要です。これにより、NK細胞療法による腫瘍への免疫応答が最大限に活性化されます。