敗血症時のNF-κBシグナリングを抑制し、NDP52を介したp65の自食作用分解によって改善するVangl2

Core Concepts

Vangl2は、NF-κBシグナリングの中心的な転写因子であるp65のNDP52を介した選択的な自食作用分解を促進することで、炎症反応を抑制し、敗血症の進行を改善する。

Abstract

本研究では、Vangl2が敗血症患者の末梢血単核球で発現が上昇しており、LPS刺激によってマクロファージやリンパ節、脾臓などの免疫組織でも発現が誘導されることを示した。さらに、骨髄特異的なVangl2欠損マウスでは、LPS誘導性の敗血症ショックに対する感受性が著しく高まり、炎症性サイトカインの産生が増加していた。
機序解析の結果、Vangl2はNF-κBシグナル伝達の中心的な転写因子であるp65と直接結合し、PDLIM2 E3ユビキチンリガーゼを介してp65にK63型ポリユビキチン化を付加する。これにより、p65がNDP52 cargo受容体によって認識され、選択的な自食作用分解を受けることが明らかになった。一方、Vangl2欠損によりp65のユビキチン化とNDP52との結合が減少し、p65の分解が抑制されることで、過剰な炎症反応が惹起されていた。
以上の結果から、Vangl2は自食作用を介してNF-κBシグナリングを抑制することで、敗血症の進行を抑制する新規の制御因子であることが示された。Vangl2は炎症性疾患の治療標的となる可能性が期待される。

Stats

敗血症患者の末梢血単核球におけるVangl2 mRNA発現は健常者に比べ有意に上昇していた。
LPS刺激によりマクロファージ、好中球、腹腔マクロファージでVangl2 mRNA及びタンパク質の発現が誘導された。
Vangl2欠損マウスはLPS誘導性の敗血症ショックに対して著しく感受性が高く、早期に死亡した。
Vangl2欠損マクロファージやリンパ球ではLPS刺激によるp65のリン酸化と核内移行が亢進し、炎症性サイトカイン(IL-1β、TNF-α、IL-6)の産生が増加していた。

Quotes

「Vangl2は、NF-κBシグナル伝達の中心的な転写因子であるp65と直接結合し、PDLIM2 E3ユビキチンリガーゼを介してp65にK63型ポリユビキチン化を付加する。」
「Vangl2欠損によりp65のユビキチン化とNDP52との結合が減少し、p65の分解が抑制されることで、過剰な炎症反応が惹起されていた。」

Key Insights Distilled From

Vangl2 suppresses NF-κB signaling and ameliorates sepsis by targeting p65 for NDP52-mediated autophagic degradation

by Lu,J., Zhang... at www.biorxiv.org 04-01-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.03.30.534894v3

Deeper Inquiries

Vangl2以外の因子がNF-κBシグナリングを制御する機序はどのようなものか?

NF-κBシグナリングは、さまざまな炎症性疾患の病態において重要であり、その活性化は病態の進行に関与しています。NF-κBシグナリングの制御には、さまざまな因子が関与しています。例えば、NLRC5はIKKα/IKKβと相互作用し、リン酸化を阻害することでNF-κBシグナリングを抑制します。また、COMMD1、PPARγ、SOCS1、GCN5などもNF-κBシグナリングを負に制御することが示されています。さらに、Tripartite motif-containing protein 21 (Trim21)は、p65とIKKの相互作用を促進することでp65のリン酸化と下流遺伝子の活性化を促進します。

Vangl2欠損以外の条件でNF-κB活性が亢進する場合、Vangl2はどのように機能するか?

Vangl2欠損以外の条件でNF-κB活性が亢進する場合、Vangl2はNF-κBシグナリングを抑制する役割を果たします。Vangl2はp65と相互作用し、p65のK63リンク型ユビキチン化を促進することで、p65のNDP52による選択的オートファジー分解を促進します。このようにして、Vangl2はNF-κBシグナリング経路を制御し、炎症性サイトカインの産生を抑制します。

Vangl2はNF-κB経路以外にどのような炎症性シグナル伝達経路を制御しているか?

Vangl2はNF-κB経路以外にも炎症性シグナル伝達経路を制御しています。先行研究によると、Vangl2はTLRやIL-1Rの下流シグナリングを調節することが示されています。また、Vangl2はJNKシグナリング経路を介して乳がんの進行を促進することが報告されています。さらに、Vangl2はオートファジー経路を介して骨芽細胞の分化を制御することが示されており、炎症性シグナル伝達経路以外にも多様な経路で機能している可能性があります。