乳がん治療薬候補化合物のバーチャルスクリーニング：機械学習と分子ドッキングに基づく解析

Core Concepts

乳がんの4つのサブタイプ(ホルモン受容体陽性かつHER2陰性、ホルモン受容体陽性かつHER2陽性、ホルモン受容体陰性かつHER2陽性、ホルモン受容体陰性かつHER2陰性)を標的とするため、EGFR、HER2、ER、NF-κB、PRを阻害する新規化合物の同定が重要である。

Abstract

本研究では、BindingDBデータベースからの化合物のバーチャルスクリーニングを行った。まず、活性/不活性と標的受容体の予測モデルを構築した。GA-SVM-SVM:GA-SVM-SVMモデルが最も優れた性能を示し、精度0.74、F1スコア0.73、AUC 0.94を達成した。このモデルを用いて、BindingDBデータベースから、EGFR+HER2、ER、NF-κB、PRに対して、それぞれ4454、803、438、378の新規阻害剤候補化合物を同定した。さらに、これらの化合物の標的受容体を簡単に判別できるデンドログラムを作成した。選択された化合物について分子ドッキングを行い、-15から-5 kcal/molの結合自由エネルギー範囲を示すことを確認した。最後に、医薬品化学の一般的な規則に基づいて、EGFR+HER2、ER、NF-κB、PRに対して、それぞれ2、3、3、8の新規化合物を優先的に選定した。

Stats

EGFR+HER2クラスでは、90%以上の精度で活性/不活性と標的受容体を予測できる4454個の新規化合物を同定した。
ERクラスでは、90%以上の精度で活性/不活性と標的受容体を予測できる803個の新規化合物を同定した。
NF-κBクラスでは、90%以上の精度で活性/不活性と標的受容体を予測できる438個の新規化合物を同定した。
PRクラスでは、90%以上の精度で活性/不活性と標的受容体を予測できる378個の新規化合物を同定した。

Quotes

"乳がんの4つのサブタイプ(ホルモン受容体陽性かつHER2陰性、ホルモン受容体陽性かつHER2陽性、ホルモン受容体陰性かつHER2陽性、ホルモン受容体陰性かつHER2陰性)を標的とするため、EGFR、HER2、ER、NF-κB、PRを阻害する新規化合物の同定が重要である。"
"GA-SVM-SVM:GA-SVM-SVMモデルが最も優れた性能を示し、精度0.74、F1スコア0.73、AUC 0.94を達成した。"

Key Insights Distilled From

Screening of BindingDB database ligands against EGFR, HER2, Estrogen, Progesterone and NF-kB receptors based on machine learning and molecular docking

by Parham Rezae... at arxiv.org 05-02-2024

https://arxiv.org/pdf/2405.00647.pdf

Deeper Inquiries

乳がんの発症と進行に関与する他の重要な分子標的はあるか?

本研究では、エストロゲン受容体（ER）とプロゲステロン受容体（PR）といったホルモン受容体に加えて、EGFR（上皮成長因子受容体）、HER2（ヒト上皮成長因子受容体2）、およびNF-κB（核因子κB）といった特定の標的を抑制することが乳がん治療に重要であると述べられています。これらの標的は乳がんの発症と進行に重要な役割を果たすことが示唆されており、それぞれの標的に対する新規治療法の開発が求められています。

乳がん治療薬候補となる化合物の化学構造的特徴について、本研究で提案された新規化合物以外にどのようなものが有望とされるか？

乳がん治療薬候補となる化合物の有望な化学構造的特徴には、分子量（MW）、脂溶性（logP）、水素結合受容体数（Hacc）、水素結合供与体数（Hdon）などが挙げられます。また、毒性を考慮する際には、脂溶性（logP）と極性表面積（TPSA）が重要なパラメータとなります。これらの特性を満たす化合物は、吸収や透過性に優れ、毒性が低い可能性があります。さらに、QED（薬物らしさに基づく望ましさ関数）、SAscore（合成可能性スコア）、MCE-18（2018年の医薬化学進化における新規性に基づくスコア）などのパラメータも有望な化合物を特定する際に重要です。

本研究で開発したバーチャルスクリーニングパイプラインは、他の疾患の治療薬開発にも応用できるか？

本研究で開発されたバーチャルスクリーニングパイプラインは、様々な機械学習手法や分子ドッキングを組み合わせて効果的な新規化合物の特定を可能にするものです。このパイプラインは、他の疾患の治療薬開発にも応用可能です。他の疾患においても特定の標的に対する新規治療薬候補のスクリーニングや特性評価に活用することで、効率的な薬物開発プロセスを支援することができます。さまざまな疾患においても同様の手法を適用することで、新たな治療法の発見や薬物開発の進展に貢献する可能性があります。