プリオン病の前臨床段階において骨格筋グルタミン合成酵素が上方制御される

Core Concepts

プリオン病の進行に伴い、骨格筋におけるグルタミン合成酵素(GLUL)の発現が一貫して上昇し、グルタミン/グルタメート代謝に変化が生じる。この変化はプリオン病特異的であり、他の神経変性疾患では見られない。

Abstract

本研究では、プリオン感染マウスの血液、脾臓、骨格筋の遺伝子発現変化を経時的に解析した。その結果、骨格筋において最も一貫した変化が見られ、特にグルタミン合成酵素(GLUL)の発現が一貫して上昇していることが明らかになった。この GLUL の上昇は、マウスの異なるプリオン株(RML6、ME7、22L)や、ヒトの散発性クロイツフェルト・ヤコブ病(sCJD)患者の骨格筋でも確認された。一方、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病(AD)、レビー小体型認知症(DLB)の患者や動物モデルでは、GLUL の発現変化は見られなかった。
GLUL の上昇に伴い、プリオン感染マウスの骨格筋ではグルタメートの減少が観察された。一方、グルタミンの濃度は変化しなかった。この代謝変化はプリオン病特異的であり、ALS、AD、DLBでは見られなかった。
以上の結果から、プリオン病の進行に伴い、骨格筋におけるグルタミン/グルタメート代謝の異常が生じることが明らかになった。この変化はプリオン病特異的であり、他の神経変性疾患とは異なる病態を反映している可能性がある。GLUL の発現変化は、プリオン病の早期診断や治療効果判定のバイオマーカーとして有用である可能性がある。

Stats

プリオン感染マウスの骨格筋におけるGLULのmRNA発現は、RML6株感染マウスで8週齢から、ME7株と22L株感染マウスでは16週齢から有意に上昇した。
プリオン感染マウスの骨格筋におけるGLULのタンパク質発現は、RML6株感染マウスで8週齢から、ME7株と22L株感染マウスでは終末期に有意に上昇した。
sCJD患者の骨格筋におけるGLULのmRNA発現とタンパク質発現は、健常対照群と比べて有意に上昇していた。
プリオン感染マウスの骨格筋におけるグルタメート濃度は、終末期に有意に減少していた。一方、sCJD患者の骨格筋でも同様の傾向が見られた。

Quotes

"プリオン病の進行に伴い、骨格筋におけるグルタミン/グルタメート代謝の異常が生じることが明らかになった。この変化はプリオン病特異的であり、他の神経変性疾患とは異なる病態を反映している可能性がある。"
"GLUL の発現変化は、プリオン病の早期診断や治療効果判定のバイオマーカーとして有用である可能性がある。"

Key Insights Distilled From

Prion diseases disrupt the glutamate/glutamine metabolism in skeletal muscle

by Caredio,D., ... at www.biorxiv.org 11-02-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.10.31.564879v2

Deeper Inquiries

プリオン病における骨格筋のグルタミン/グルタメート代謝異常の病態生理学的意義は何か?

プリオン病における骨格筋でのグルタミン/グルタメート代謝異常は重要な病態生理学的意義を持っています。研究結果から、プリオン感染マウスやスポラディッククロイツフェルト・ヤコブ病（sCJD）患者の骨格筋でグルタミン合成酵素であるGLULの発現が上昇していることが明らかになりました。GLULはグルタミンをグルタメートとアンモニアに変換する反応を触媒し、この過程にはATPが必要です。この異常なGLUL発現は、プリオン病の進行において重要な役割を果たしている可能性があります。さらに、グルタミン/グルタメート代謝の変化は、骨格筋でのグルタミンとグルタメートのレベルに影響を与えており、特に疾患の進行に伴いグルタメートの減少が観察されています。これは、GLULの活性化によるグルタミンの消費が増加し、グルタメートのレベルが低下することを示唆しています。このような代謝経路の変化は、プリオン病の病態生理学において重要な役割を果たし、他の神経変性疾患とは異なる特徴を示しています。

他の神経変性疾患との違いはどのように生じるのか?

骨格筋でのGLULの異常な発現がプリオン病に特異的である理由は、他の神経変性疾患との違いに関連しています。プリオン病におけるGLULの上昇は、ALS、AD、DLBなどの一般的な神経変性疾患では観察されません。特にALSでは、GLULの発現が低下していることが確認されています。この異なる反応は、各疾患における代謝経路の異なる調節機構に起因している可能性があります。プリオン病では、骨格筋でのGLULの活性化が特異的な病態生理学的メカニズムを示し、他の神経変性疾患とは異なる代謝変化が起こることが示唆されています。したがって、GLULの特異的な発現変化は、プリオン病と他の神経変性疾患との間に明確な違いを生み出しています。

骨格筋のグルタミン/グルタメート代謝異常とプリオン蓄積や神経症状との関連性はどのように考えられるか?

骨格筋でのグルタミン/グルタメート代謝異常とプリオン蓄積や神経症状との関連性は、複雑な相互作用を示しています。プリオン病におけるGLULの異常な発現は、グルタミン合成とグルタメート代謝のバランスに影響を与え、特に疾患の進行に伴いグルタメートの減少が観察されています。このグルタミン/グルタメート代謝の変化は、骨格筋でのGLULの活性化によるものであり、代謝経路の変化がプリオン病の病態生理学に重要な役割を果たしている可能性があります。さらに、他の神経変性疾患との比較から、プリオン病に特異的なGLULの発現変化が神経症状と関連している可能性が示唆されています。これにより、骨格筋でのグルタミン/グルタメート代謝の変化がプリオン蓄積や神経症状の進行に影響を与え、疾患の病態生理学を理解する上で重要な要素であることが示唆されています。