予期せぬメカニズムによるPPARγへの共結合型阻害剤と合成リガンド

Core Concepts

PPARγリガンド結合ポケットの高い柔軟性により、共結合型阻害剤と合成リガンドが同時に結合できることが明らかになった。

Abstract

本研究では、PPARγリガンド結合ドメイン(LBD)に共結合する合成リガンドと共有結合型阻害剤の構造的メカニズムを明らかにした。

PPARγ LBDは、内因性リガンドと合成リガンドが同時に結合できる大きく柔軟な結合ポケットを持つ。
共有結合型阻害剤GW9662とT0070907は、合成リガンドの結合を弱めるが完全に阻害するわけではない。
共有結合型阻害剤は、LBDを転写抑制的な構造に安定化させることで、合成リガンドの結合親和性を低下させる。
結晶構造解析の結果、合成リガンドは、共有結合型阻害剤の結合ポーズを変化させながら、オーソステリック結合ポケットに結合することが明らかになった。
これらの知見は、PPARγリガンド結合の高い柔軟性と、GW9662やT0070907を単純な阻害剤として使うことの問題点を示している。

Stats

PPARγリガンド結合ドメインのKi値は、BVT.13 < nTZDpa < SR1664 < MRL24の順に高かった。

Quotes

"PPARγリガンド結合ポケットの高い柔軟性と、オーソステリック結合部位への複数のリガンドの同時結合能力を示している。"
"GW9662とT0070907は、他の合成リガンドの結合を完全に阻害するわけではないことを示している。"

Key Insights Distilled From

Unanticipated mechanisms of covalent inhibitor and synthetic ligand cobinding to PPARγ

by Shang,J., Ko... at www.biorxiv.org 05-15-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.15.594037v1

Deeper Inquiries

PPARγリガンド結合ポケットの柔軟性を利用した新規薬剤開発の可能性は?

PPARγのリガンド結合ポケットの柔軟性を利用した新規薬剤開発の可能性は非常に高いと言えます。先行研究では、PPARγのリガンド結合ポケットが非常に柔軟であり、共有結合型阻害剤と非共有結合型リガンドが協力して結合し、PPARγの構造と機能を協力して調節することが示されています。この柔軟性を活かすことで、新しいリガンドや薬剤を設計し、PPARγの転写活性を制御する可能性があります。特に、既存の共有結合型阻害剤と組み合わせることで、より効果的な薬剤開発が期待されます。さらに、結晶構造解析やNMRスペクトル解析などの技術を活用することで、新しいリガンドの結合モードや相互作用を詳細に理解し、効果的な薬剤開発につなげることができるでしょう。