Core Concepts
PPARγリガンド結合ポケットの高い柔軟性により、共結合型阻害剤と合成リガンドが同時に結合できることが明らかになった。
Abstract
本研究では、PPARγリガンド結合ドメイン(LBD)に共結合する合成リガンドと共有結合型阻害剤の構造的メカニズムを明らかにした。
PPARγ LBDは、内因性リガンドと合成リガンドが同時に結合できる大きく柔軟な結合ポケットを持つ。
共有結合型阻害剤GW9662とT0070907は、合成リガンドの結合を弱めるが完全に阻害するわけではない。
共有結合型阻害剤は、LBDを転写抑制的な構造に安定化させることで、合成リガンドの結合親和性を低下させる。
結晶構造解析の結果、合成リガンドは、共有結合型阻害剤の結合ポーズを変化させながら、オーソステリック結合ポケットに結合することが明らかになった。
これらの知見は、PPARγリガンド結合の高い柔軟性と、GW9662やT0070907を単純な阻害剤として使うことの問題点を示している。
Stats
PPARγリガンド結合ドメインのKi値は、BVT.13 < nTZDpa < SR1664 < MRL24の順に高かった。
Quotes
"PPARγリガンド結合ポケットの高い柔軟性と、オーソステリック結合部位への複数のリガンドの同時結合能力を示している。"
"GW9662とT0070907は、他の合成リガンドの結合を完全に阻害するわけではないことを示している。"