早期シェーグレン症候群マウスモデルにおける異常なCa2+シグナル伝達、体液分泌、ミトコンドリア機能

Core Concepts

シェーグレン症候群の発症初期において、神経刺激によるCa2+シグナルの空間的特性の変化、TMEM16aチャネルの活性低下、ミトコンドリアの形態と機能の障害が、唾液分泌低下に寄与している。

Abstract

本研究では、シェーグレン症候群の発症初期を模倣したマウスモデルを用いて、唾液分泌低下の原因を明らかにすることを目的とした。
まず、DMXAA投与によりSTING経路が活性化されたマウスでは、唾液分泌が著しく低下していることを確認した。次に、in vivo Ca2+イメージングを行ったところ、神経刺激によるCa2+シグナルの振幅は増大していたものの、その空間的特性が変化し、基底側への伝播が亢進していた。
さらに、TMEM16aチャネルの活性は低下していたが、チャネルの発現量や局在に変化はなかった。STED超解像顕微鏡観察により、TMEM16aとIP3受容体の近接性が障害されていることが明らかになった。
一方、ミトコンドリアの形態は断片化し、膜電位の低下や酸素消費率の低下など、ミトコンドリア機能の障害も認められた。
以上の結果から、シェーグレン症候群の発症初期には、Ca2+シグナルの空間的特性の変化、TMEM16aチャネルの活性低下、ミトコンドリア機能の障害が唾液分泌低下に関与していることが示唆された。

Stats

対照群の平均唾液分泌量は130.1±48.96 mg、DMXAA投与群は63.71±30.41 mg
DMXAA投与群の唾液分泌量は対照群の51.99%に低下
DMXAA投与群のミトコンドリア数は対照群に比べ22.16%±4.95減少
DMXAA投与群のミトコンドリアの伸長度は18.35%±4.62低下、分岐度は20.7%±7.78低下
DMXAA投与群のミトコンドリア膜電位は有意に低下
DMXAA投与群の基礎呼吸は25%低下、最大呼吸は47%±9.19低下

Quotes

"早期のシェーグレン症候群では、分泌組織の破壊自体が引き起こす乾燥ではなく、刺激-分泌連関機構の欠陥が先行し、病態進行に寄与する可能性がある。"
"適切なCa2+シグナルは、ミトコンドリアの形態と生物エネルギー代謝にも重要であり、分泌は高エネルギー消費過程である。"

Key Insights Distilled From

Dysregulated Ca2+ signaling, fluid secretion, and mitochondrial function in a mouse model of early Sjögren’s syndrome

by Huang,K.-T.,... at www.biorxiv.org 03-19-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.19.585719v1

Deeper Inquiries

シェーグレン症候群の発症初期におけるミトコンドリア機能障害は、Ca2+シグナル異常の結果なのか、それとも独立した原因なのか?

シェーグレン症候群の発症初期におけるミトコンドリア機能障害は、主にCa2+シグナルの異常に起因する可能性が高いと考えられます。研究結果から、シェーグレン症候群のモデルであるマウスにおいて、Ca2+シグナルの異常が観察され、これが分泌機能の低下やミトコンドリアの形態および機能の変化につながっていることが示唆されています。具体的には、Ca2+シグナルの増加が分泌機能の低下やミトコンドリアの異常に関与している可能性があります。したがって、シェーグレン症候群の初期段階におけるミトコンドリア機能障害は、異常なCa2+シグナルによる結果であると考えられます。

STING経路の活性化がどのようにCa2+シグナルや分泌機能、ミトコンドリア機能の変化を引き起こすのか?

STING経路の活性化は、シェーグレン症候群のモデルにおいてCa2+シグナルや分泌機能、ミトコンドリア機能の変化を引き起こす重要な要因となります。STING経路の活性化により、細胞内での異物核酸の検出が促進され、タイプIインターフェロン応答が誘導されます。この過程により、細胞内のCa2+シグナルが変化し、神経刺激によるCa2+シグナルの増加や空間的特性の変化が引き起こされます。これにより、分泌機能に影響が及び、TMEM16aの活性が低下し、ミトコンドリアの形態や機能にも異常が生じる可能性があります。

ミトコンドリアの機能障害が、持続的な炎症反応を誘発し、シェーグレン症候群の進行に寄与する可能性はないか?

ミトコンドリアの機能障害が、持続的な炎症反応を誘発し、シェーグレン症候群の進行に寄与する可能性が考えられます。研究結果から、シェーグレン症候群の初期段階におけるミトコンドリアの形態や機能の変化が観察され、これが炎症反応を引き起こす可能性があります。特に、ミトコンドリアの機能障害は、細胞内のエネルギー代謝やCa2+ホメオスタシスに影響を与えるため、炎症反応の持続的な活性化に寄与する可能性があります。したがって、ミトコンドリアの機能障害がシェーグレン症候群の進行に関与し、炎症反応を増強させる可能性があることが示唆されています。