アルツハイマー病患者の微小グリア細胞における炎症性クローン性障害

Core Concepts

アルツハイマー病患者の一部は、MAPK経路を活性化する病原性変異を持つ微小グリア細胞クローンを有しており、それらが神経炎症を引き起こしている。

Abstract

本研究では、アルツハイマー病(AD)患者と年齢をマッチさせた対照群の脳サンプルを解析し、以下の知見を得た。 AD患者の微小グリア細胞には、対照群と比べて病原性変異が選択的に蓄積している。これらの変異は主にMAPKシグナル経路に集中しており、特に再発性のCBL変異が多く見られた。 これらのMAPK経路活性化変異を持つ微小グリア細胞クローンは、in vitroでERKリン酸化の亢進、増殖、炎症性サイトカイン(IL-1β、TNF、IFN-γ)の産生を示した。 AD患者の微小グリア細胞においても、MAPK経路活性化変異に関連した神経炎症性/神経変性関連の遺伝子発現プログラムが検出された。 CBL変異を持つ人工多能性幹細胞由来の微小グリア様細胞でも同様の表現型が観察された。 以上より、一部のAD患者では、MAPK経路を活性化する病原性変異を持つ微小グリア細胞クローンが蓄積し、神経炎症を引き起こしている可能性が示された。これらの微小グリア細胞クローンは、ADの発症や進行に寄与する可能性がある。

Stats

対照群と比べて、AD患者の微小グリア細胞では病原性変異の割合が有意に高い。 AD患者の微小グリア細胞では、MAPK経路関連遺伝子(CBL、RIT1、KRAS、PTPN11)の変異が多く見られる。 CBL変異を持つ人工多能性幹細胞由来の微小グリア様細胞では、ERKリン酸化の亢進、増殖、炎症性サイトカインの産生が観察された。

Quotes

「一部のAD患者では、MAPK経路を活性化する病原性変異を持つ微小グリア細胞クローンが蓄積し、神経炎症を引き起こしている可能性がある」 「これらの微小グリア細胞クローンは、ADの発症や進行に寄与する可能性がある」

Key Insights Distilled From

A microglia clonal inflammatory disorder in Alzheimer’s Disease

by Vicario,R., ... at www.biorxiv.org 01-25-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.25.577216v1

Deeper Inquiries

ADにおける微小グリア細胞クローンの自然史はどのようなものか。発症初期から存在しているのか、それとも炎症環境の中で後に選択的に増殖するのか。

ADにおける微小グリア細胞クローンの自然史は、まだ完全には解明されていません。研究結果から、微小グリア細胞クローンはAD患者の脳内で選択的に増殖している可能性が示唆されています。これらのクローンは、MAPK経路を活性化する発がん性変異を持ち、神経炎症反応を引き起こすことが明らかになっています。これらの微小グリア細胞クローンは、ADの病態に寄与する可能性があります。微小グリア細胞クローンが疾患の発症初期から存在するか、それとも炎症環境の中で後に選択的に増殖するかは、現時点では明確にはわかっていません。しかし、微小グリア細胞クローンが神経炎症と神経変性に関与する可能性が高いことから、疾患の進行に寄与する可能性が高いと考えられます。

MAPK経路以外の変異(DNA修復、エピジェネティック制御など)がADの病態にどのように関与しているのか。

MAPK経路以外の変異、特にDNA修復やエピジェネティック制御に関連する変異がADの病態にどのように関与しているかについても研究が行われています。研究結果から、DNA修復遺伝子やエピジェネティック制御遺伝子における変異が、AD患者において特に頻繁に検出されることが示されています。これらの変異は、神経炎症や神経変性に関連する遺伝子の活性化や不活性化に影響を与える可能性があります。特に、DNA修復遺伝子の変異は、神経変性疾患の進行に関与する可能性が高いと考えられています。エピジェネティック制御遺伝子の変異も、神経炎症や神経変性に関連する病態プロセスに影響を与える可能性があります。これらの変異がどのようにADの病態に関与しているかは、今後の研究で詳細に解明される必要があります。

微小グリア細胞以外の細胞(神経細胞、アストロサイトなど)における体細胞変異がADにどのような影響を及ぼしているのか。

微小グリア細胞以外の細胞、例えば神経細胞やアストロサイトなどにおける体細胞変異がADにどのような影響を及ぼしているかについても研究が行われています。これらの細胞における体細胞変異は、神経炎症や神経変性の進行に影響を与える可能性があります。特に、神経細胞における体細胞変異は、神経細胞の機能や生存に影響を及ぼし、神経変性疾患の進行に寄与する可能性があります。アストロサイトにおける体細胞変異も、神経炎症や神経変性に関連する病態プロセスに影響を与える可能性があります。これらの細胞における体細胞変異がADの病態にどのように関与しているかは、今後の研究で詳細に解明される必要があります。