光感受性薬物が明らかにした第5型メタボトロピックグルタミン酸受容体の痛みに対する「両刃の剣」の役割

Core Concepts

光感受性薬物を用いることで、第5型メタボトロピックグルタミン酸受容体がさまざまな脳領域で痛み調節に関与しており、その作用は領域によって異なることが明らかになった。

Abstract

本研究では、光感受性薬物を用いて、第5型メタボトロピックグルタミン酸受容体(mGlu5)の脳領域特異的な機能を明らかにした。
まず、神経障害性疼痛モデルマウスの脳領域でのmGlu5受容体シグナル伝達を調べたところ、前頭前野皮質、扁桃体で亢進していた。
次に、光感受性mGlu5受容体阻害薬を全身投与し、特定の脳領域を光照射して薬物活性を制御したところ、以下のことが明らかになった。

前頭前野皮質や視床でのmGlu5受容体阻害は鎮痛効果を示した
一方、扁桃体でのmGlu5受容体阻害は逆に痛覚過敏を引き起こした
電気生理学的解析から、扁桃体でのmGlu5受容体阻害は中心核への抑制性入力を減弱させ、痛覚過敏を引き起こすことが示された。
以上より、mGlu5受容体の痛み調節機能は脳領域によって異なり、全身投与の際にはこの複雑な作用が相殺されることが明らかになった。この知見は、mGlu5受容体を標的とした慢性疼痛治療の最適化に役立つと考えられる。

Stats

神経障害性疼痛モデルマウスの前頭前野皮質、扁桃体でのmGlu5受容体シグナル伝達が亢進していた。
前頭前野皮質や視床でのmGlu5受容体阻害は鎮痛効果を示したが、扁桃体でのmGlu5受容体阻害は逆に痛覚過敏を引き起こした。
扁桃体でのmGlu5受容体阻害は中心核への抑制性入力を減弱させた。

Quotes

「光感受性薬物を用いることで、第5型メタボトロピックグルタミン酸受容体がさまざまな脳領域で痛み調節に関与しており、その作用は領域によって異なることが明らかになった。」
「扁桃体でのmGlu5受容体阻害は中心核への抑制性入力を減弱させ、痛覚過敏を引き起こすことが示された。」

Key Insights Distilled From

A “double-edged” role for type-5 metabotropic glutamate receptors in pain disclosed by light-sensitive drugs

by Notartomaso,... at www.biorxiv.org 01-03-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.02.573945v1

Deeper Inquiries

mGlu5受容体以外の神経伝達物質受容体も同様に脳領域特異的な機能を持つ可能性はないか。

mGlu5受容体以外の神経伝達物質受容体も、脳領域特異的な機能を持つ可能性があります。神経伝達物質受容体は、脳内の特定の領域で異なる役割を果たすことが知られており、その機能は脳回路の複雑な相互作用によって調節されます。例えば、セロトニン受容体やオピオイド受容体などの他の受容体も、特定の脳領域で痛みの調節に関与している可能性があります。これらの受容体の脳領域特異的な機能を明らかにするためには、光感受性薬剤を用いた光ファルマコロジーの手法が有用であるかもしれません。

mGlu5受容体以外の神経伝達物質受容体を標的とした場合、どのような痛み調節効果が期待できるか。

mGlu5受容体以外の神経伝達物質受容体を標的とした場合、さまざまな痛み調節効果が期待されます。例えば、セロトニン受容体を標的とすることで、痛みの知覚や情動的な側面を調節することが可能です。オピオイド受容体を標的とすることで、痛みの伝達を抑制し、鎮痛効果を引き起こすことができます。また、グルタミン酸受容体などの他の受容体を標的とすることで、痛みの神経回路における特定の経路を調節することができます。これらの受容体を適切に標的とすることで、痛みの症状を緩和し、痛みの管理を改善することが期待されます。

慢性疼痛の発症や維持に、扁桃体-中心核回路以外の神経回路がどのように関与しているのか。

慢性疼痛の発症や維持には、扁桃体-中心核回路以外の神経回路も重要な役割を果たしています。例えば、前頭前野皮質や視床下部、脊髄などの神経回路が痛みの調節に関与しています。前頭前野皮質は、痛みの知覚や情動的な側面を制御する重要な領域であり、神経可塑性や痛みの増強に関与しています。視床下部は、痛みの伝達や痛みの調節において重要な役割を果たしており、痛みの感覚を調節する神経回路に関与しています。脊髄は、痛みの伝達や痛みの増強において中心的な役割を果たしており、痛みの信号の処理や調節に関与しています。これらの神経回路は、慢性疼痛の複雑なメカニズムにおいて重要な役割を果たしており、痛みの管理においても重要な標的となり得ます。